Virusinfektionen an der ICU OA. A. Lechner AB-Beauftragter Univ.-Kliniken Salzburg.

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1 Virusinfektionen an der ICU OA. A. Lechner AB-Beauftragter Univ.-Kliniken Salzburg

2 Infektionen auf der ICU EPIC II JAMA 2009 8. Mai 2007 (7087 von 13796 Patienten= 51,4%)

3 Infektionen auf der ICU EPIC II JAMA 2009 8. Mai 2007 (7087 von 13796 Patienten= 51,4%) Lediglich bakterielle und fungale Erreger!!

4 Virale Infektionen an der ICU- wann daran denken?? z.B.: Influenza á la Saison, bzw. auf Reisen erworben Infektbild ohne bakteriologische oder mykologische Diagnose Infektbild mit „virusverdächtigem“ Labor immunsupprimierte Patienten: solide und hämatologische Malignome, Chemotherapie, Transplantierte, Biologicals… spezifische Gruppen: neurologische Patienten, reisemedizinische Patienten,… etc………

5 Was sollten Kliniker über Viren wissen? Rezentes… Viren sind “die genetisch variantenreichste Komponente der Biosphäre” Reyes A et al, Nat Rev Microbiol. 2012, 10(9):607-17 Definition Virus: in Frage gestellt Rault D, ICAAC, 2011 “das humane Virom” des GI-Traktes beinhaltet 81% unbekannte Viren Nature 2010

6 Nachweismethoden in der Virologie  Direktnachweis aus virushaltigem Material  Virusanzucht  Elektronenmikroskopie  In-situ-Hybridisierung  Direkte Immunfluoreszenz  Polymerase-Kettenreaktion (PCR)  Indirekter Nachweis aus Serum, Liquor ELISA Indirekte Immunfluoreszenz Agglutinationsreaktionen Hämagglutinin-Hemmtest KBR (Komplement- Bindungsreaktion) Neutralisationstest Immunoblot (Western Blot)

7 virale Infektionen bei Intensivpatienten bronchopulmonale ZNS gastrointestinale Haut hämatologische reisemedizinische etc.

8 virale Pneumonien bei Erwachsenen sehr häufig, ca. 100 Mio Fälle/ Jahr Ruuskanen O, et al, Lancet 2011; 377:1264–75 diagnostische Schwierigkeiten Nachweis von viralen Strukturen in respiratorischen Sekreten auch durch asymptomatisches Ausscheiden bzw. Aspiration virale Koinfektionen sind häufig Stellenwert der Viruslast in respiratorischem Material ist erst zu definieren

9 Influenzapneumonie saisonal „normal“, episodenhafte Ausbrüche: 2006- 10: H5N1, 2009: H1N1 „Schweinegrippe“ Risikogruppen: Schwangere, Kleinkinder, Pat. mit chronischen Lungenerkrankungen, H1N1: DM, Adipositas Fieber, Husten, Dyspnoe LDH meist erhöht Pathogenese bei H1N1: niedrig-avide AK binden an HA und induzieren die Komplementkaskade mit deletären Folgen

10 Influenzapneumonie radiografisch meist bilaterale fleckige oder interstitielle Infiltrate der Unterfelder höhere Virusload, verzögerter Abfall, höhere Werte für IL- 6 korrelieren mit schlechterer Prognose Diagnostik: Klinisch!! ansonsten PCR aus respiratorischen Sekreten: Rachen-Nasenspülflüssigkeit, -abstrich oder – aspirat, Schnelltests mit schwacher Sensitivität (<25%) Patho-Histo: Nekrosen von Kapillaren und Alveolarwand, hyaline Membranen, Ödem, Einblutung, nekrotisierende Bronchitis

11 klinische Diagnose!!!

12 Respiratorische Insuffizienz!!

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14 Influenzatherapie Neuraminidase-Inhibitoren: Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir Anwendung innerhalb der ersten 48 h, idealerweise innerhalb von 12 h Allerdings keine Studien bei Hochrisikopatienten bzw. Beginn nach 48 h bei Hochrisikopatineten

15 Influenzatherapie Oseltamivir: 2x 75 mg po über 5 Tage, bei kritisch Kranken parenteral (beim Hersteller, off label, compassionate use), bei Immunsupprimierten 2x 150 mg über 10 Tage, allerdings nicht gesichert (Expertenmeinung) Dulek DE, et al, CID, 2010 Casper C, et al, Blood, 2010

16 Influenzatherapie Zanamivir: *2x 10 mg per Inhalieren bzw. 2x 600 mg parenteral beim Kritisch Kranken (vom Hersteller, off label, compassionate use) *inhaliertes Zanamivir kontraindiziert bei Atemwegser-krankungen und intubierten Patienten Kiatboonsri S, et al, CID, 2010, 50: 620 FDA: 30.12.´11 Peramivir bei H1N1: „too early to tell“ Yon Y, et al, CID, 2012, 55: 8- 15

17 Adenoviren >56 humanpathogene Serotypen, können (wie Herpesviren über Jahre in Latenzstadien persistieren) Erkrankungen sowohl als Erstinfektion als auch als Reaktivierung (u.U. schwer bei Immunkompromitt.) Serotyp 14 mit mehreren Ausbrüchen assoziiert, schwerwiegende Verläufe 80% bei Kindern, bes. Kleinkindern, 1-7% aller respiratorischen Infektionen Erwachsener disseminierte Infektionen bei SCTX und KMT, 10% bei Kindern: septisches Bild mit multiplen Organbeteiligungen, Letalität bis zu 80%

18 Adenoviruspneumonie Klinik: Fieber (90%), Husten(81%), Dyspnoe(71%) Clark T, et al,. J Med Case Reports, 2011 radiologisch: bilaterale interstitielle Infiltrate Diagnose: quantitative PCR im peripheren Blut Therapie(ansätze): Reduktion der Immunkompromittierung, sog. adoptive Immuntherapie (Transfer Adenovirus-spezifischer T-Lymphozyten) sowie Ribavirin und Cidofovir

19 Coronaviruspneumonie 2003: SARS-Corona mittlerweile historisch, CFR 10% andere Coronaviren: *Corona HKU: 10 von 418 Patienten mit CAP 8 davon mit Grunderkrankungen Woo P, et al, J Infect Dis, 2005 *100 Patienten mit cardiopulmonalen Erkrankungen, 8 Patienten mit Coronavirusinfektionen, 2 mit Pneumonie Falsey A, et al,J Infect Dis, 2002 *193 Patienten mit CAP, 4 mit Coronavirusätiologie Johnstone et al, Chest, 2008

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23 Latest News Dromedare als Hauptwirt, ev. Übertragung durch (Kamel)Milch und Mensch-Mensch- Kontakte 21% Gesundheitspersonal Klinik: Pneumonie, Nierenversagen schwerwiegendere Verläufe bei Personen mit Grunderkrankungen Letalität ca. 30% Therapie: symptomatisch

24 Respiratory synctial virus (RSV) wichtig,häufig: 2,4% aller CAPs, bis zu 15% aller Pneumonien im Winter, 3-häufigste bei hospitalisierungspflichtiger Pneumonie nach Pneumokokken und Influenza Dowell S, et al, JID, 1996 Klinik: Husten, verstopfte Nase, Giemen, Dyspnoe Labor: Leukos normal, PCR (rt-RT-PCR) und Mikro-NT besser als Kultur und IF-Test CID, 1.4.´12 Radiologisch: Infiltrate klein, fokal, unilateral Mortalität: korreliert mit Alter, Komorbiditäten, BMTX, Leukämie (bis 50%), nosokomiale Ausbrüche Therapie: Ribavirin (Rebetol®)

25 Humanes Metapneumovirus (hMPV) Virologie: enger Verwandter von RSV, Paramyxovirus, 2001 erstmals beschrieben Epidemiologie: bis zum 25. LJ komplette Durchseuchung, inkomplette Immunität, Reinfektionen, z.T. Ausbruchsgeschehen *Risiko bei Erwachsenen: COPD, CA, Asthma *Studie mit 1386 hospitalisierten Patienten, davon 91 hMPV-Mono-Infektion, davon 23 mit Pneumonie, davon 12 intensivpflichtig, davon 6 Todesfälle Walsh E, et al, JID, 2004

26 Humanes Metapneumovirus (hMPV) Epidemiologie Häufigkeit von hMPN bei Kindern <5a mit akuter Atemwegserkrankung 6% aller hospitalisierten Kinder 7% ambulant 7% bei Notfallambulanzen, v.a. bei Kindern <1a NEJM 14.02.´13

27 Humanes Metapneumovirus (hMPV) Epidemiologie und Klinik: *Studie mit 193 Patienten mit Pneumonie, davon 8 Patienten mit hMPV-Ätiologie, alle mit kardiale oder pulmonalen VE, Dyspnoe, aber 90% afebril Johnstone J, et al, CID, 2008 Therapie: (in vitro- Aktivität von) Ribavirin

28 weitere pneumotrope Viren Varicella-Zoster-Virus: 14% aller (erwachsenen) Patienten mit Varicellen, radiologisch noduläre, peribronchiale Infiltrate, Letalität ohne virustatische Therapie: 10- 30% Herpes simplex: meist HSV I, in der Regel immunkompromittierte (hämatologische) Patienten), Klinisch subfebril, hypoxisch; radiologisch unspezifisch, häufig milchglasartiges Bild im CT CMV, EBV in der Regel immunkompromittierte (hämatologische oder TX-) Patienten

29 72-jähriger Patient… stationäre Aufnahme mit zunehmender respiratorischer Insuffizienz bei bds. Pneumonie seit ca. 1 Jahr immunsuppressive Therapie mit „septischer“ Vasculitis: Prednisolon 37,5 mg tgl. plus MTX 20 mg/ Woche

30 Bildgebung

31 Laborparameter BAL CMV-PCR: re: (pos.) li: neg. EBV-PCR: re: 98 c/ml li: 28950 c/ml Pneumocystis:re: neg Li: pos HSV, Aspergillus, Zygomyceten PCR, VZV, RSV neg. Gewebe/ Lunge CMV-PCR: (pos) EBV-PCR: pos Blut/ Serum Blutkulturen, Pneumo/ Legionellen-Ag, Aspergillus-Ag, Chlamydien-. Mycoplasmen-, Adeno-AK neg. EBV-PCR: 48060 c/ml

32 72-jähriger Patient… Therapie Gancyclovir

33 Cytomegalie (CMV) Klinik: bei therapeutischer Suppression der T-Zell- Immunantwort (spez. Calcineurininhibitoren) oder HIV Reaktivierung von CMV möglich: direkte Effekte: * CMV-Syndrom: Fieber, Abgeschlagenheit, Myalgien, Arthralgien, ev. Leuko/ Thrombopenie, keine Endorganerkrankung *invasive CMV-Erkrankung: Pneumonie, Enteritis, Colitis, Hepatitis, Chorioretinitis oder Enzephalitis indirekte immunmodulatorische Effekte: GVHD, Organdysfunktion, opportunistische Infektionen, Reaktivierung von EBV, VZV und HSV, Aspergillose, Pneumocystis, Nocardiose, HHV6, HHV7

34 CMV-Pneumonie milchglasartige Verschattungen im HRCT

35 Cytomegalie (CMV) Diagnostik: *quantitative PCR von HCMV *Bestimmung der HCMV-spezifische CD8+ CTL-Aktivität (korreliert mit dem individuellen Reaktivierungsrisiko) Kumar J et al.,Am J Transpl, 2009; Weseslindtner L et al., Am J Transpl, 2012

36 Cytomegalie (CMV) Therapie bei Organransplantierten: Gancyclovir, Valganglycovir ansonsten zusätzlich Foscarnet

37 virale Infektionen unter Biologica monoklonale AK für maligne Erkrankungen Autoimmun- und chronisch entzündliche Erkrankungen Transplantationsmedizin möglicher klinischer Verlauf von viralen Infektionen schwer atypisch

38 virale Infektionen unter Biologica anti-CD52 (Alemtuzumab=Mabcampath®): B- und T-Zellen, Monozyten, Makrophagen und NK-Zellen Reaktivierungen von Cytomegalie, Hep B u.C (=Kontra-indikation), BK-Virus bedingte Zystitis und Nephropathie bei NTX und KMTX, Adenovirus- “Sepsis“ mit Hepatitis anti-CD20 (Rituximab=Mabthera®): B-Zell- Depletion mit Reaktivierung von Hep B und Herpesviren, v.a. CMV, Enterovirusmeningitis, PML (=Reaktivierung von JC-Virus)

39 virale Infektionen unter Biologica anti-α4β-Intergrin (Natalizumab=Tysabri ® ): blockiert 24- Integrin (immune cell trafficing im ZNS und GI-Trakt); Intergrin wird an der Oberfäche von Leukozyten (außer Neutrophilen) exprimiert und ermöglicht die Adhäsion (und im weiteren die Migration) von Leukozyten im Gewebe); IRIS im Zuge der Plasmapherese oder Immunadsorption (um Immunsuppression zu eliminieren), Therapie der MS, Risiko der PML (HSV-1, CMV CID, 15.09.´13 ) bei seropositiven Patienten und >2 Jahre Therapiedauer, anti-TNFα (Atanercept=Enbrel ® ): Reaktivierungen von Hepatitiden und Herpesvirusinfektionen, v.a. VZV

40 reiseassoziierte virale Infektionen Gelbfieber: lt. WHO 200000 Fälle/a, 30000 letal Dengue Japan-B-Encephalitis Hanta-Virus Tollwut

41 Dengue weiterhin zunehmende Ausbreitung, zuletzt Buenos Aires, Kerala, Brasilien (Brasilia, Santos), Ecuador, Tanzania, Malediven (VEI, 01/12) klinisch: IKZ von 4- 7 Tagen (maximal bis 14 Tage) Fieber, Cephalaea, Arthralgie, Myalgie Labor: Leukopenie, Thrombopenie (in bis zu 50%), Transaminasenerhöhung Dengue und ZNS: Ausbruch in NO-Brasilien (Typ 1-3), in 4% der Fälle bei mildem Verlauf, 50% der Fälle mit letalem Verlauf CID 15.02.13

42 Japan-B-Encephalitis JBE-Virus wichtigster Erreger virale Encephalitiden in SO-Asien Jährlich 30-50000 Fälle, 25- 30% letal, 50% mit neurologischen Schäden Ausbreitungstendenz des Virus in den letzten 30 Jahren nach Westen und Südosten ??Etablierung in Italien (Eurosurveillance 7/8/2012)

43 Hantavirus Sin nombre Virus, u.a: USA/ Yosemite, NewYork, etc. „Hantavirus cardiopulmonary syndrome“, HCPS, hohe Letalität Hantaanvirus: Ostasien, „Hemorrhagic fever with renal syndrome“, HFRS, Letalität 5% Seoul-Virus: HFRS, Letalität 1% Europa: Puumala-, Dobrava-, Saaremaa-Virus Österreich ´12: massive Zunahme auf 205 Fälle (davon 184 in der Steiermark) bis Ende August

44 Puumala-, Dobrava-, Saaremaa- Virus Puumala Nephropathia epidemica: hohes Fieber, Lumbalgien, eingeschränkte NF, 4% dialysepflichtig Labor: Thrombopenie, Leukozytose, erhöhtes CRP Dobrava: Slowenien, Ungarn Tschechien Klinik: fieberhafter Infekt mit Schockbild und akutem Nierenversagen, Letalität 10% Saaremaa (estnische Insel): Baltikum, Tschechien, Ungarn, selten Österreich