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Blutgerinnungshemmer
Sabine Eichinger Univ. Klinik für Innere Medizin I Medizinische Universität, Wien
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Primäre Hämostase 1. Adhäsion 2. Aktivierung
Thrombozyten 2. Aktivierung ASS/Clopidogrel/P2Y12 Inhib. 3. Aggregation GPIIb/IIIa Blocker Endothelium Subendothelium
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Sekundäre Hämostase - Initiationsphase
F X F Xa Tissue factor F VIIa Thrombozyten Prothrombin Thrombin Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) TFPI/FXa Fibrinogen Fibrin
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Sekundäre Hämostase - Propagationsphase
Tenase Komplex F VIIIa F IXa F XIa F X F Xa Aktivierung von Gerinnungsfaktoren Thrombozytenaktivierung F Xa F Va Prothrombinase Komplex Thrombin Thrombin Prothrombin Antithrombin
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Indirekte parenterale Antikoagulantien
XI IX VII TF VIII X Fondaparinux (Arixtra®) V II Heparin (UFH/NMH) Danaparoid (Orgaran®) I Fibrin
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AT Heparin Tenase complex F X F Xa Prothrombinase complex Prothrombin
F Va Prothrombinase complex Tenase complex F VIIIa F IXa Thrombin AT Heparin Pentasaccharide Antithrombin
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AT NMH Tenase Komplex F X F Xa Prothrombinase Komplex Prothrombin
F IXa AT F VIIIa NMH F X Pentasaccharid F Xa Prothrombinase Komplex F Xa Thrombin F Va Prothrombin Thrombin Antithrombin
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Fondaparinux (Arixtra) (synthetisches Pentasaccharid )
Tenase Komplex F Xa F IXa AT F VIIIa Fondaparinux (Arixtra) (synthetisches Pentasaccharid ) F X F Xa Antithrombin Prothrombinase Komplex F Xa Thrombin F Va Prothrombin Thrombin
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Niedermolekulare Heparine
MG (kD) aFXa/aFIIa Bemiparin (Ivor) ~ 8 Dalteparin (Fragmin) Enoxaparin (Lovenox) Nadroparin (Fraxiparin)
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Niedermolekulare Heparine
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NMH vs. UFH hohe Bioverfügbarkeit - vorhersagbare anti-koagulatorische Wirkung - keine Laborkontrollen lange Halbwertszeit - längere Dosierungsintervalle geringere Bindung an Thrombozyten - geringere Inzidenz an Heparin-induzierter Thrombopenie geringere Bindung an Osteoblasten - geringere Inzidenz an Osteoporose
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Neutralisiert äquimolar UFH
Heparin - Antidot Protamin Neutralisiert äquimolar UFH 1 ml (1000 IE) neutralisiert 1000 IE UFH Neutralisiert NMH nur teilweise
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NMH - Indikationen Prophylaxe Therapie Operation venöse Thromboembolie
Immobilisation Hämodialyse Schwangerschaft Reisethrombose Therapie venöse Thromboembolie Akutes Koronarsyndrom Angioplastie
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Direkte parenterale Antikoagulantien
XI IX VII TF VIII X V II Bivalirudin (Angiox®) Argatroban (Argatra®) Lepirudin (Refludan®) I Fibrin
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Indirekte orale Antikoagulantien Vitamin K-Antagonisten
XI X IX VII TF VIII X V II I Fibrin
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Vitamin K - Antagonisten
Phenprocoumon (Marcoumar®) HWZ 150 h Acenocoumarol (Sintrom®) HWZ 24 h Coumadin (Warfarin®) HWZ 38 h
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VKA - Indikationen Primär- und Sekundärprophylaxe der VTE
Prävention systemischer Embolien bei Patienten mit VHFL oder künstlichen Herzklappen
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International normalized ratio (INR)
Vorhofflimmern Wirksamkeit und Sicherheit von VKA 20 Thrombosis 15 Odds ratio 10 Bleeding 5 1 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 International normalized ratio (INR) Fang et al., Ann Intern Med 2004; Hylek et al., N Engl J Med 1996
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INR = International Normalized Ratio
(PTZ Patientenplasma / PTZ Normalplasma) ISI* * International Sensitivity Index des Thromboplastins
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Wie lange sind die Patienten im therapeutischen INR-Bereich?
35% 34% 30% 65% 66% 70% (1) Eichinger (2012), (2) RE-LY (NEJM 2009), (3) Watzke (Thromb Res 2002)
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Komplikationen der VKA-Therapie
Blutung Haarausfall Hautausschlag Hautnekrose
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Schlechtere Lebensqualität
Nachteile der VKA Beeinflussung durch Medikamente oder Diät Variable Dosis-/Wirkungsbeziehung Enges therapeutisches Fenster Individuelle Dosierung Laborkontrollen Schlechtere Lebensqualität Schlechte Akzeptanz
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Direkte orale Antikoagulantien
XI VIII IXa Tissue factor VII/VIIa V Xa Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Edoxaban (Lixiana) Thrombin Thrombocytes XIII Fibrinogen Monomers Fibrin
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Direkte orale Antikoagulantien
VIII IXa XI Tissue factor VII/VIIa V Xa Dabigatran (Pradaxa) Thrombin Thrombocytes XIII Fibrinogen Monomers Fibrin
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Indikationen - Zulassung
Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Lixiana® Hüft/Knie-TEP Vorhofflimmern () VTE ACS
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Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral
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Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h
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PRÄOPERATIVES VORGEHEN
UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA PRÄOPERATIVES VORGEHEN MARCOUMAR ABSETZEN SINTROM ABSETZEN THROMBOSEPROPHYLAXE VKA PAUSE Tage P INR Kontrolle wenn < 1.5: OP möglich INR Kontrolle wenn >2.0: mg Konakion p.o. INR Kontrolle wenn >2.0 (>2.5): tgl. INR Kontrollen wenn <2.0 (<2.5): NMH (hohes/mäßiges Thromboserisiko)
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Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko
Pradaxa® – perioperatives Management Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko Tag - 3 Tag - 2 Tag - 1 Tag 0 Tag + 1 Tag + 2 Tag + 3 P R Ä O P E R A T I V P O S T O P E R A T I V übliche Thromboseprophylaxe Kreatininclearance ml/min Kreatininclearance < 50 ml/min
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Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko
Xarelto® – perioperatives Management Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko Tag - 3 Tag - 2 Tag - 1 Tag 0 Tag + 1 Tag + 2 Tag + 3 P R Ä O P E R A T I V P O S T O P E R A T I V übliche Thromboseprophylaxe
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Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot nein
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Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot nein Renale Elimination 80% 33% 27% 35%
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86-jährige Frau Nicht-valvuläres VHFL Hypertonie, DM CHA2DS2-VASc: 4 P
Marcoumar, INR , TTR ~ 60% BB, LB, NB im Normbereich möchte auf neues Antikoagulanz umgestellt werden
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Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault)
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Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault) 86 48 kg 1.2 CCr = ml/min
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83-jähriger Mann Vorhofflimmern Art. Hypertonie
Herzinsuffizienz, EF 30% Antikoagulation?
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83-jähriger Mann CHA2DS2VASc: 4 P Marcoumar, INR 2.0-3.0
1 a später Sturz auf der Straße Subduralhämatom INR >7.0
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83-jähriger Mann Pradaxa 110 mg 1 – 0 – 1 6 Mo später
Stat. Aufnahme wg. GI-Blutung Kreatinin 2.6 mg/dl
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Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault) 83 90 kg 2.6 CrCl = ml/min
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Pradaxa: Doctors letter, 17/10/2011
Vor einer Behandlung mit Pradaxa® sollte bei allen Patienten die Nierenfunktion überprüft werden. Pradaxa® ist bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/Min) kontraindiziert. Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in klinischen Situationen überprüft werden, in denen eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird. Bei älteren Patienten (> 75 Jahren) oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Nierenfunktion mindestens einmal im Jahr überprüft werden.
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Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot nein Renale Elimination 80% 33% 27% 35% CYP abhängig ja P-Glykoprotein abhängig
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Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot nein Renale Elimination 80% 33% 27% 35% CYP abhängig ja P-Glykoprotein abhängig Monitoring
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Perioperatives Vorgehen
Hüft- oder Kniegelenksendoprothetik Perioperatives Vorgehen Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Dosierung 220 mg p.o. 1x tgl. 10 mg p.o. 2.5 mg 2x tgl. Dosisreduktion GFR ml/min Alter>75 keine Beginn 1-4 h postop (110 mg) 6-10 h postop 12-24 h postop. Dauer Hüfte: 5 Wo Knie: 2 Wo Hüfte: d Knie: 10 d Hüfte: d Knie: d
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Welche Dosis soll verwendet werden?
Vorhofflimmern - Pradaxa Welche Dosis soll verwendet werden? < 80 Jahre: 2 x 150 mg/Tag 45
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Welche Dosis soll verwendet werden?
Vorhofflimmern - Pradaxa Welche Dosis soll verwendet werden? 2 x 110 mg/Tag ist empfohlen Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation 2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ml/Min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux 46
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Xarelto®: Welche Dosis soll verwendet werden?
Vorhofflimmern - Xarelto Xarelto®: Welche Dosis soll verwendet werden? 20 mg/Tag (Standarddosis) 15 mg/Tag (Kreatininclearance ml/Min) 47
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Xarelto: Zulassung bei venöser Thromboembolie
Neue orale Antikoagulantien Xarelto: Zulassung bei venöser Thromboembolie Behandlung von tiefen Venenthrombosen oder Pulmonalembolien sowie VTE-Prophylaxe nach akuter tiefer Venenthrombose oder Pulmonalembolie Dosierung: 2 x 15 mg tgl. für 3 Wochen, danach 1 x 20 mg tgl. 48
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Behandlung der venösen Thromboembolie
Heparin Vitamin K Antagonisten Rivaroxaban 49
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