The Dark side of the lab: Wieviel Licht braucht der Mensch ?

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1 The Dark side of the lab: Wieviel Licht braucht der Mensch ?
Dr. N Pugnale-Verillotte FMH endocrinologie-diabétologie Kollok vom 30 November 2013

2 Vitamin D : ein wenig Geschichte
Entdeckung am Ende des XVIII, als Dale Percival merkte, dass Lebertran den Rachitismus heilt. Mehrere Arbeiten erfolgten seitdem um den Lebertran. Antirachitische Wirkung verschieden vom Vit A Keine Zerstörung durch Temperatur In 1922, McCollum nannte sie Vit D, Isolierung in 1928

3 Was ist Vitamin D ? Hormone der Famile der Steroide
Der Name « Vitamin »ist nicht geeignet für Vitamine D, dass eher als Prohormon zu betrachten ist. Weil sie im Organismus synthetisiert ist und fähig ist eine Wirkung in der Distanz zu haben.

4 Was ist Vitamin D? Pro hormone, weil sie durch die Haut synthetisiert wird von 7-dehydrocholesterol mit Hilfe von einige UVB deren Wellenlänge zwischen 290 und 315nm liegt.

5 Was ist Vitamin D ? Es gibt zwei Formen
Cholecalciferol oder Vitamine D3 Molekul synthetisiert durch die Haut und nur wenig in der Ernährung zu finden Ergocalciferol oder Vitamin D2 Vitamin der Pflanzen

6 Was ist Vitamin D ? Quelle an Vitamin D Hauptquelle ist die Haut
Fisch ( Lachs, Hering, Thun, Stockfisch, Sardine…) Das Eigelb Milch, angereicherte Getreide Einige Käse Pilze Die Mengen in der Ernährung sind sehr klein

7 Synthese und Metabolismus vom Vitamine D
1°Action der UVB auf die Haut und Ernährung 2° Hydroxylation in der Leber in 25OH vit D 3° Hydroxylation in der Nieren in 1,25 vit D durch Einfluss von PTH 4° Das 1.25 vit D ist das aktive Metabolit Figure 1. Synthesis and Metabolism of Vitamin D in the Regulation of Calcium, Phosphorus, and Bone Metabolism. During exposure to solar ultraviolet B (UVB) radiation, 7-dehydrocholesterol in the skin is converted to previtamin D3, which is immediately converted to vitamin D3 in a heat-dependent process. Excessive exposure to sunlight degrades previtamin D3 and vitamin D3 into inactive photoproducts. Vitamin D2 and vitamin D3 from dietary sources are incorporated into chylomicrons and transported by the lymphatic system into the venous circulation. Vitamin D (hereafter "D" represents D2 or D3) made in the skin or ingested in the diet can be stored in and then released from fat cells. Vitamin D in the circulation is bound to the vitamin D-binding protein, which transports it to the liver, where vitamin D is converted by vitamin D-25-hydroxylase to 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]. This is the major circulating form of vitamin D that is used by clinicians to determine vitamin D status. (Although most laboratories report the normal range to be 20 to 100 ng per milliliter [50 to 250 nmol per liter], the preferred range is 30 to 60 ng per milliliter [75 to 150 nmol per liter].) This form of vitamin D is biologically inactive and must be converted in the kidneys by 25-hydroxyvitamin D-1{alpha}-hydroxylase (1-OHase) to the biologically active form -- 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D]. Serum phosphorus, calcium, fibroblast growth factor 23 (FGF-23), and other factors can either increase (+) or decrease (-) the renal production of 1,25(OH)2D. 1,25(OH)2D decreases its own synthesis through negative feedback and decreases the synthesis and secretion of parathyroid hormone by the parathyroid glands. 1,25(OH)2D increases the expression of 25-hydroxyvitamin D-24-hydroxylase (24-OHase) to catabolize 1,25(OH)2D to the water-soluble, biologically inactive calcitroic acid, which is excreted in the bile. 1,25(OH)2D enhances intestinal calcium absorption in the small intestine by interacting with the vitamin D receptor-retinoic acid x-receptor complex (VDR-RXR) to enhance the expression of the epithelial calcium channel (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 6 [TRPV6]) and calbindin 9K, a calcium-binding protein (CaBP). 1,25(OH)2D is recognized by its receptor in osteoblasts, causing an increase in the expression of the receptor activator of nuclear factor-{kappa}B ligand (RANKL). RANK, the receptor for RANKL on preosteoclasts, binds RANKL, which induces preosteoclasts to become mature osteoclasts. Mature osteoclasts remove calcium and phosphorus from the bone, maintaining calcium and phosphorus levels in the blood. Adequate calcium (Ca2+) and phosphorus (HPO42-) levels promote the mineralization of the skeleton.

8 Klassiche Wirkung der Vitamin D
Die bekannteste Rolle des Vitamin D ist die Homeostasie des Kalziumphosphatmetabolismus ermöglicht die Absorption des Kalzium im Darm 1,25 OH vit D Fördert ein optimaler mineral Milieu für das Knochengewebe Ein starker Defizit verursacht einen Mangel an Knochenmineralisierung Ermöglicht die Knochenmineralisierung. Man kann aber nicht sagen, dass Vitamin D den Kalzium fixiert.

9 Ein Mangel an Vitamin D hat schwere Konsequenzen
Kalziumabsorption Neuromusculäre Funktion PTH Knochedichte The reduction in intestinal calcium absorption associated with vitamin D inadequacy triggers the release of PTH, which mediates the mobilization of calcium from bone, resulting in a reduction in bone mineral density (BMD).11, This homeostatic response to vitamin D inadequacy may increase the risk of fractures even before overt clinical symptoms become apparent.17 Another important consequence of vitamin D inadequacy is a decrease in neuromuscular function.18 Frakturrisiko *

10 Klassische Wirkung des Vitamin D
Beobachtungsstudien Positives Verhältnis zwischen Zufuhr an Vit D und Knochendichte bei Adoleszenten und junge Erwachsene Optimalisierung des Pic an Knochenmasse interventionsstudien Mehrere Studien bestätigen das Verhältniss zwischen Wert an 25OHvit D und Knochendichte, vorallem für das Femoralknochen

11 Klassische Effekte des Vit D
110 N = 78 Blutwerte von 25(OH)D < 30 ng/ml bei 97 % der Leuten Zufuhr on Vit D ungenügend bei der Hälfte der Leuten 100 96 % 97 % 90 81 % 80 70 60 Prévalence (%) 53 % 50 A study conducted in a single Midwest healthcare organization examined the prevalence of vitamin D inadequacy, determined by serum 25(OH)D levels, in 78 adults, 50 years of age or older, hospitalized with nontraumatic fractures between August 1, 2001, and January 31, Serum levels of 25(OH)D were below 30 ng/ml in 97% of these patients, and 81% had 25(OH)D levels below 20 ng/ml. The prevalence of vitamin D inadequacy was not significantly affected by age, gender, or the use of medications for the treatment or prevention of osteoporosis. One half of the study population reported little or no vitamin D supplementation.7 Mean serum levels of 25(OH)D were significantly higher in patients taking at least 400 IU of vitamin D daily than in those without this level of vitamin D supplementation (p=0.002). However, the prevalence of vitamin D inadequacy remained high even with moderate daily supplementation with vitamin D.7 40 30 21 % 20 10 < 9 < 15 < 20 < 25 < 30 Valeurs seuils du taux de 25(OH)D (ng/ml)

12 Klassische Effekte des Vit D
5 randomisierteStudien haben das Risiko für Hüftefraktur (n= 9294) analysiert 7 randomisierte Studien haben das Risiko nicht vertebralefrakturen (n= 9820) analysiert Mann / Frau ambulatorisch oder institutionnalisiers mit Vit D Eine Dosis von U Vit D / T vermindert das relative Risiko für Hüftefraktur von 26% in Vergleich mit Kalzium und Placebo alleine. Von 23% das Risiko von nicht vertebralefrakturen.

13 Knochendichte: Hüfte, Wirbelsaüle und Ganzkörper
Figure 2. Hip, Spine, and Total-Body Bone Mineral Density (BMD). P values for the comparison between the group assigned to calcium with vitamin D supplementation and the placebo group were <0.001, <0.001, and 0.01 at years 3, 6, and 9, respectively, for total-hip values and 0.02 at year 3 for whole-body values, according to linear models adjusted for clinical center and race or ethnic group. The numbers of participants shown below the graphs are the minimum sample sizes for comparison between the visit year and year 1. Jackson R et al. N Engl J Med 2006;354:

14 Nicht klassische Effekte von Vit D

15 Nicht klassische Effekte von Vit D muskuläre Funktion
Rachitismus / Osteomalazie ist von Knocheschmerzen und Muskelschwäche begleitet Zeichen von proximaler Myopathie Schwierichkeiten Stiegen zu steigern Mangel an Muskelkoordination mit Verlängerung der Reaktionszeit und Gleichgewichtstörung

16 Nicht klassische Effekte der Vit D
Fallrisiko Ein Mangel an Vit D ist ein frequenter pathogener Faktor für Osteoporose, vorallem bei ältere Leuten Ein Mangel an Vit D ist begleitet von einem erhöhtem Fallrisiko. Der Mekanismus ist nicht bekannt Neuromuskuläre Kraft Neuromusculäre Kontrolle

17 Vitamin D und musculäre Funktion

18 Fragen: wer profitiert am meisten?...
Soll man länger als das erste Jahr substituieren ? Während die ganze Kindheit und Adoleszens? Nur bei ältere Leute ? es benötigt grössere Studien auch wenn die bekannten Studien darauf hinweisen dass der Vit D-Wert bei Kinder ein Risikofaktor ist für Osteoporose eine chronischer Mangel schlechtz ist

19 Nicht klassische Effekte von Vit D anti-entzündlicher Effek
Umgekehrte Korrelation zwischen Wert an Vit D und Erkältung Weniger Schnupfen Noch mehr gezeigt für Asthma und BPCO

20 Nicht klassische Effekte von Vit D Immunsytem
1,25 vit D vermindert die Proliferation der Lymphozyten und die Produktion der Zytokine In tierische Modellen: sie vermindert oder beugt vor einige Krankheiten wie multiple Sklerose, Lupus, rheumatoïde Polyarthritis, Typ 1Diabetes Mehrere Studien sind einig (vorallem die WHI) und zeigen einen Verhältniss zwischen eine erhöhte Inzidenz von autoimmunerkrankung und sowohl einen tiefer Vit D-Wert sowohl einen hohen VitD-Wert

21 Nicht klassische Effekte von Vit D periodontale Krankheiten
Häufige entzündliche Krankheiten begleiten sich mit einem Lockerung der Zähne Verminderung des Risiko mit Gabe von Vit D oder wenn der Vit D – Wert im Blut normal ist Effekt über der Knochendichte? Anti-entzündlicher Effekt ?

22 Nicht klassiche Effekte von Vit D und Krebs
Beobachtungsstudien Prospektive Kohortenstudien Leuten mit der grössten Zufuhr an Vit D und/oder die höchster Blutwerte an 25-OHVit D Verminderung des Krebsrisiko um mehr als 50% Vorallem colorectale Krebse Aber auch Prostata, Lunge, Pancreas oder Brust

23 Nicht klassische Effekte von Vit D und Krebs
1,25 OH Vit D Antiproliferativer Effekt Promotion der zellulären Differenziation Fördert die Apoptose Supprimiert die Angiogenese

24 Nicht klassische Effekte von Vit D Krebs
Wactawski-Wende, J. et al. N Engl J Med 2006;354:

25 Nicht klassischse Effekte von Vit D Krebs
Am J Clin Nutri 2007 (85(6)): Vergleich von verschiedenen Ernährunregim Kalzium + vit D Placebo Kalzium alleine Vit D alleine - Günstiger Effekt eines Regim mit Kalzium/vit D und Vit D alleine - Um einen günstigen Effekt auf das Risiko zu haben, Vit D zwischen 75 und 200 nmol /l

26 Nicht klassischer Effekt von Vit D Krebs
Die Reichweite der Studien ist leider ungenügend Man weiss nicht ob es einen direkten Effekt von Vit D ist oder eine Interaction mit ungeklärten Mekanismus. Diese Resultate benötigen eine Bestätigung durch neue Studien: die grössere Dosis von Vit D benutzen ohne Kalzium auf längere Zeit.

27 Nicht klassische Effekte von Vit D diabetes
Umgekehrtes Verhältnis zwischen Menge an Vit D und Incidenz des Diabete Typ 1 Fördert die Insulinproduction Umgekehrtes Verhältniss zwischen Bedarf von Vit D und Incidenz des Diabetes Typ 2 Fördert die Insulinresistanz und die Glucoseintoleranz Risikopopulation Ungenügende daten zur Verfügung aber gute Evidenz

28 Nicht klassische Effekte von Vit D kardiovaskulärer System
Vermehrte kardiovaskuläre Ereignisse wenn der Vit D-Wert tief ist Man sagt Directe positive inotrope Aktion auf das Herz Relaxation der la glatten Muskulatur der Gefässe Eine Karenz an Vit D erhöht die Hypervolemie et ventriculäre Hypertrophie

29 Nicht klassische Effekte von Vit D kardiovaskulärer System
Hypokalzemie alleine erklärt die Erhöhung der Incidenz nicht Hypothese Suppression der entzündlichen Zytokine, die die chronische Entzündung unterhalten und die Atherose begleitet

30 Nicht klassische Effekte vonVit D kardiovaskuläre System
Erhöhung des Blutdruckes Inhibition des Renine-Angiotensin System durch die Reninsynthese Odds Ratio 2.5 2.0 1.5 1.0 0,5 32,3-89,5 ,2 6,2-21 25OH-vitD plasma (ng/ml)

31 Nicht klassische Effekte vonVit D Depression
Günstiger Effekt von Licht und Sonnenstrahl auf die Mental Variation des Gemütes je nach Jahreszeit und die Breite Im Sommer, der zerebraler Wert von Serotonin ist 2x höher als im Winter Mehrere Studien haben einen Verhältnis zwischen VitD-Wert und Depression gezeigt Das VitD könnte bei schwere Depression helfen. Es ist noch zu früh und dies zu behaupten Es benötigt andere Studien

32 Mangel an Vit D Definition Konsequenz Mangel an Vit D
- 25OH vit D ng/ml Karenz an Vit D - 25OH vit D < 9 ng/ml Konsequenz Erhöhung von PTH und Knocheresorption Erhöhte PTH Osteoporose, Osteomalazie

33 Erweiterte Prevalenz von inadequate VitD-Werte unabhängig von der geografischen Lokalisation
90 N = 1285 81 % 80 63 % 70 59 % 59 % 60 51% 52% 50 Péevalence (%) 40 The findings of an international epidemiologic study indicate that vitamin D inadequacy is highly prevalent among postmenopausal women with osteoporosis throughout the world, even in regions with ample sunlight. This cross-sectional, observational, single-visit study enrolled 1285 postmenopausal women with osteoporosis between May 2004 through October 15, 2004, who were living independently within the community in 18 countries in Europe, Latin America, the Middle East, Asia, and Australia. Vitamin D inadequacy was defined by serum 25(OH)D level <30 ng/ml.2,6 The mean 25(OH)D concentration among the study population as a whole was 28.0 ng/ml. Nearly 60% of the study population demonstrated a serum 25(OH)D concentration <30 ng/ml and approximately 27% had a concentration <20 ng/ml. The prevalence of vitamin D inadequacy was >50% in all five regions involved in the study and was highest in the Middle East (81%) and Asia (63%).6 Nearly 63% of the study participants used a medication approved for the treatment of osteoporosis, such as bisphosphonates, selective estrogen-receptor modulators (SERMs), calcitonin, or parathyroid hormone (PTH), and approximately 50% used vitamin D supplements.6 30 20 10 Toutes Australie Amérique latine Asie Moyen- Orient Europe Régions

34 Valeurs seuils de la concentration de 25(OH)D (ng/ml)
Mehr als die Hälfte der Frauen nach der Menopause haben einen inadequater Wert an Vit D 60 N = 1536 52 % 50 36 % 40 Prévalence (%) (IC à 95 %) 30 A recent epidemiological study conducted from November 2003 to March 2004 examined the prevalence of vitamin D inadequacy, reflected by serum 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) levels, in 1536 postmenopausal North American women, from 61 sites, receiving antiresorptive or anabolic therapies for the treatment or prevention of osteoporosis.1,2 In 52% of these women, the serum 25(OH)D concentration was below 30 ng/ml, the threshold level recommended to maximize intestinal calcium absorption and prevent secondary hyperparathyroidism, and 36% had serum 25(OH)D levels below 25 ng/ml.1,3-5 Note for conversion: _____ng/ml • 2.5 = ______nmol/L _____µg/day • 40 = IU/day 18 % 20 8 % 10 1 % < 9 < 15 < 20 < 25 < 30 Valeurs seuils de la concentration de 25(OH)D (ng/ml)

35 Mangel an Vit D 1 Frau auf 2 in der Schweiz hat einen Mangel an Vit D nach der Menopause 49,7%

36 Prevalenz eines inadequate Vit D-Wert ohne signifikante Differenz einer Breite zur anderen
An epidemiological study conducted from November 2003 to March 2004 examined the prevalence of vitamin D inadequacy, reflected by serum 25(OH)D levels, in 1536 postmenopausal women receiving antiresorptive or anabolic therapies for the treatment or prevention of osteoporosis. Study participants were recruited from 61 sites in North America that were evenly distributed across geographic regions by latitude.1 A high prevalence of vitamin D inadequacy was seen across all geographic regions studied. The serum 25(OH)D concentration was below 30 ng/ml in 48.7% of women residing at latitudes 42° N and higher, 53.3% at latitudes between 35° and 41° N, and 54.7% at a latitude below 35° N. There was no significant difference in the prevalence of vitamin D inadequacy across the three latitudes.1 This absence of significant variation across latitudes may have been related to the timing of the study, which was performed during the winter months, when serum 25(OH)D concentrations are typically near the lowest levels of the year.1 N = 259/532 (48,7 %) 42° N N = 342/642 (53,3 %) 35° N N = 198/362 (54,7 %)

37 Möglische Erklärung für die erhöhte Prevalenz von Vit D-Mangel in der Population
Mangel an Sonnenexposition Ungenügende Zufuhr von Vit D in der Ernährung Die Fähigkeit Vit D in der Haut zu synthetisieren vemindert sich mit dem Alter Mangelde Observanz in der täglichen Substitutionseinnahme The reduced exposure to sunlight and decreased dietary intake of vitamin D that occur with aging are among the probable factors that account for the high prevalence of vitamin D inadequacy in postmenopausal women Other contributing factors include age-related reductions in the ability of the skin to synthesize vitamin D.9 The generally poor compliance with daily oral nutritional supplements, as demonstrated in a study in patients admitted postoperatively to orthopedic wards at two United Kingdom hospitals,12 provides an additional explanation for the occurrence of vitamin D inadequacy in postmenopausal women.

38 Einschätzung des Status an Vit D
1,25 vitamine D : Aktives Metabolit der Vit D Seine Dosierung ist vorallem der Domäne des Forschers Messung in sehr seltenen Fällen 25 OH vitamine D : Speicherungsform des Vit D guter Parameter für den Screening Widerschein der Einnahme durch die Ernährung Substrat der Bildung von 1,25OHVitD

39 Einschätzung des Vit D-Statut
Das Parathormon wandelt das 25OH-VitD in 1,25OH-vit D um das 1,25OH-VitD reguliert das Parathormon Leichte Verminderung des Vit D singt die Absorption des Kalzium Relative Hypokalzemie stimuliert die Sekretion des Parathormon Das Parathormon stimuliert die 1,25-OH-vit D-Production

40 Einschätzung des vit D-Statut
Karenz an Vit D 1,25-OH vit D kann Normal tief erhöht 25OH Vit D zeigt die Reserve an Vit D des Organismus. Dieser Wert muss dosiert sein um einen Mangel an Vit D zu suchen

41 Vit D-Dosierung Verschiedene Methoden stehen zur Verfügung um das Vit D zu dosieren Immundosierung, HPLC oder Massspektrometrie Serum (dosage stable) Keine internationalen Standard Keine Kalibration

42 VitD Dosierung Keine Evidenz um diesen oder diesen Muster zu benutzen
In der Praxis ist der Serum am meisten benötigt 25OHVit D ist sehr stabil im Serum Erfolgt die Dosierung am gleichen Tag : Raumtemperatur Sonst -20°

43 Vit D Dosierung Analytische Faktoren
Wichtig ist eine Dosierungsmethode zu wählen die 25(OH)D2 und 25(OH)D3 misst Heute die Resultat der Qualitätskontrollen sind eher beruhigend und die Mehrzeit der Laboratoren geben Werte die wenig voneinander unterscheiden (10%)

44 Vit D Dosierung Der Referenz-Wert für 25OHVit D muss der optimaler Vitaminstatut definieren Für viele laboratoren spricht man von « gewünschte Werte» 30-80ng/ml 75-200nmol/l Diese « gewünschten Werte » können sich ändern mit neuen publizierten Daten

45 Suche nach einen Mangel an Vit D
Nach den Experten Keine systematische Dosierung trotz erhöhter Prevalenz Dosierung wenn Ungenügende Exposition (institutionnalisiertPersonnen) Malabsorption Chronique Müdigkeit muskuläre Schmerzen und Schwäche Gehstörungen Rezidivierende Stürze

46 Empfehlung FDA 2006 U/j Nicht mehr als 2000U/j

47 Empfehlungen Es benötigt mehr als 1000U - 4000U / j
Die Kalziumeinnahme des Patienten muss bekannt sein Indizienen in dieser Richtung Erhöhrung der Kalziumresorption Verminderung des PTH Erhöhrung der Knochendichte Täglicher Bedarf von 1000U/T um einen plasmatischer Wert von deVit D von 75 nmo/l zu haben

48 Therapie Erhöhung des Vit D durch die Nahrung ungenügend (inoperante)
Anreicherung der Nahrung Oléovit oder vidé3 Calcium + vitamine D 300000U intramusculär oder oral /Jahr oder U alle 6mois

49 Let the sunshine in!...