Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?

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1 Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?
Andreas Winkler Migräne-Management Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ? A. Winkler Neurologisches Zentrum Baumgartner Höhe, Wien Dezember 2004

2 Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?
Epidemiologie/Genetik Pathophysiologie Kopfschmerzklassifikation (IHS, ICHD-II, 2004) Therapie Akuttherapie Prophylaxe Breaking News

3 Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?
Epidemiologie I Migräne zählt zu den häufigsten Kopfschmerzformen Einjahresprävalenz (in den USA) 18% für Frauen 6% für Männer Lebenszeitprävalenz für Frauen > 30% für Männer % Häufung in den ersten drei Lebensjahrzehnten vor der Pubertät 4-5%, Buben und Mädchen gleich häufig betroffen; Im Erwachsenenalter Lj. höchste Inzidenz, wobei Frauen 3mal so häufig betroffen sind wie Männer Erstmanifestationen <5 und >55 a sind selten Neurology 2003, 61: ; H.C. Diener, 2000

4 Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?
Epidemiologie II Migräneprävalenz unter Neurologen? US Studie an Neurologen und Kopfschmerzspezialisten Einjahresprävalenz unter Neurologen: m 34,7% bzw f 51,1% Kopfschmerzspezialisten: m 59,3% bzw. f 74,1 % Lebenszeitprävalenz bei Neurologen : m 46,6% bzw. f 62,8% Kopfschmerzspezialisten : m 71,9% bzw. 81,5 % Evans, Lipton, Silberstein Neurology 2003

5 Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?
GENETIK der Migräne I Familien- und Zwillingsstudien zeigten schon lange die Bedeutung genetischer Faktoren bei der Migräne. Mit molekulargenetischen Methoden konnten jetzt erstmals Mutationen in einem Gen für einen Calcium-Kanal als Ursache für eine Sonderform der Migräne, die familiäre hemiplegische Migräne (FHM), identifiziert werden - "Ionenkanalerkrankung". Ob dies auch für die häufigeren Formen der Migräne zutrifft, ist noch ungeklärt. Thomas Klopstock, Martin Dichgans, Thomas Gasser, Neurologische Universitätsklinik, Klinikum Großhadern, Ludwig-Maximilians-Universität München, München

6 Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?
GENETIK der Migräne II Klassische Genetik - Familienstudien Verwandte ersten Grades eines Patienten mit Migräne ohne Aura (MO) haben ein 1,9-fach erhöhtes Risiko für MO. Das Risiko von Ehepartnern ist um den Faktor 1,5 erhöht. Dies deutet auf den Einfluß genetischer und Umweltfaktoren in der Pathogenese der MO. Leidet ein Indexpatient dagegen unter einer Migräne mit Aura (MA), so ist das MA-Risiko für einen Verwandten ersten Grades um das 4-fache gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht, wohingegen Ehepartner kein erhöhtes Risiko aufweisen. Daraus ergibt sich, daß bei der MA genetische Faktoren eine bedeutende Rolle spielen. Aus diesen für MO und MA unterschiedlichen Ergebnissen, sowie aus der Tatsache, daß das Risiko für MA bei Verwandten von MO-Patienten nicht wesentlich erhöht ist, und umgekehrt, folgt außerdem, daß MO und MA wohl unterschiedliche Ätiologien haben. Russell MB, Iselius L, Olesen J. Migraine without aura and migraine with aura are inherited disorders. Cephalalgia 1996;16:

7 Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag?
GENETIK der Migräne III – Zwillingsstudien Alle Zwillingsstudien bei Migräne finden eine höhere Konkordanz bei Eineiigen Zwillingen (im Schnitt 50%) im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen (im Schnitt 14%). Weiterer Beleg für Bedeutung genetischer Faktoren bei Migräne; Jedoch kein einfacher Mendel´scher Erbgang mit vollständiger Penetranz (da die Konkordanz bei eineiigen Zwillingen sonst 100% sein müsste). Es müssen also noch andere, nicht genetische Ursachen am Entstehen der Erkrankung beteiligt sein.

8 Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag?
GENETIK der Migräne IV – Molekulare Genetik 1.Untersuchung von Kandidaten-Genen bislang wurden jedoch keine Mutationen in den Serotonin-Rezeptor-Genen gefunden. 2. Assoziation mit anderen erblichen Erkrankungen Epilepsie (2,4 fach erhöhtes Migränerisiko), MELAS (70% leiden unter Migräne – mitochondriale DNA/maternale Vererbung?) CADASIL wurde auf Chromosm 19q12 kartiert (FHM ebenfalls auf Chr. 19) 3. Kopplungsanalysen FHM, seltene autosomal dominante Variante der MA. Diagnose: wenn eine Hemiparese im Rahmen der Aura auftritt und mindestens ein Verwandter 1. Grades gleichartige Attacken hat. Genort für FHM auf Chromosom 19p13, 1996 fand man das für FHM verantwortliche Gen - FHM = Calciumkanal-Erkrankung

9 Das Trigemino-vaskuläre System

10 Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag?
Was wir wieder vergessen können! Das pathophysiologische Konzept der vaskulären Kopfschmerzen stammt aus den 30er Jahren und basiert auf der Vorstellung, dass Änderungen des Gefäßdiameters oder Änderungen des zerebralen Blutflusses den Schmerz auslösen (= Modell erklärte schmerzlinderende Wirksamkeit von vaso-konstriktorischen Substanzen wie Triptanen oder Ergotamin)

11 Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag?
Was wir uns merken sollten! Konzept der neurovaskulären Kopfschmerzen Migräne (Cluster) ist keine „Gefäßerkrankung“, wird vom Gehirn selbst gesteuert Gemeinsames anatomisches und physiologisches Substrat ist die neurale Innervation der kraniellen Gefäßen (TVS) Funktionelle Bildgebung zeigte erstmals eine Aktivierung des Hirnstamms in der Migräne (Hypothalamus bei Cluster KS) Zentrale Areal greifen beim Schmerzprozess wahrscheinlich als Auslöser ein, sind keine schlichte Schmerzreaktion auf einen trigeminalen nozizeptiven Impuls Der primäre Wirkmechanismus der Migränemittel beruht nicht auf Vasokonstriktion – im Hirnstammbefinden sich Bindungsstellen für spezifische Migränemedikamente

12 Migränegenerator gefunden
Das PET-Scan Bild quer durch den Hirnstamm zeigt, wo das Hirn während der Migräneattacke stärker durchblutet wird (roter Fleck). Die Aktivierung im Hirnstamm ist nur in der Migräneattacke zu sehen, nicht jedoch im Intervall. Nach: NatureMedicine (1995) 1 (7):

13 Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag?
Fazit für die Praxis Ursachen für Kopfschmerz bei Migräne (Cluster) ist eine Aktivierung der trigeminalen Innervation intrakranieller Gefäße mit Einbeziehung vasoaktiver Neuropeptide (CGRP, Substanz P, Neurokinin A). Eine Erklärung für die Periodizität u.a. Phänomene ist eine primäre Dysfunktion des endogenen antinozizeptiven Systems des Mittelhirns (periaquäduktales Grau, Ncl. dorsalis raphe) und der die neuronale Kontrolle des zerebralen Blutflusses steuernden Hirnstammstrukturen (Ncl. Dorsalis raphe, Locus coeroleus). Der Zusammenhang der die Aurasymptome bedingenden „spreading depression“ und dem Migränekopfschmerz ist nicht geklärt

14 Hypothesen zur Entstehung der Migräneattacke
Genmutation Funktionsstörung der Hirnrinde (spreading depression) Neurogene Entzündung Ausschüttung vasoaktiver Neuropeptide Erweiterung von Blutgefäßen Erregung schmerzleitender Nervenfasern ? ? Trigger Hormone Umwelt- einflüsse Psychische Faktoren andere Aktivierung eines Migränetriggers im Hirnstamm Neurologische Symptome AURA Kopfschmerz, Übelkeit, erbrechen, Licht-/ Lärmempfindlichkeit, andere Symptome

15 Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004
Kopfschmerzformen Primäre (ohne fassbare organische Ursache) Migräne KS vom Spannungstyp Cluster KS u.a. trigemino-autonome KS Andere primäre KS Sekundäre

16 Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004
1.Migräne 1.1. Migräne ohne Aura 1.2. Migräne mit Aura 1.3. Periodische Syndrome der Kindheit 1.4. Retinale Migräne 1.5. Migränekomplikationen 1.6. Wahrscheinliche Migräne

17 Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004
Migräne-Management 2004 Andreas Winkler Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004 Unterschiede und Verschiebungen in der Klassifikation 1988 und 2004 Aurakriterien enger gefasst (insbesondere sind nunmehr keine Paresen zugelassen) die einfache Migräne in der Kindheit eine verkürzte Dauer von 1 bis 4 Stunden haben kann und fakultativ Zusatzsymptome wie Blässe, Gesichtsrötung, Tachykardien, ektope Schmerzen etc. möglich sind ebenso periodische Syndrome, die im Allgemeinen als Vorläufer einer Migräne gelten wie zyklisches Erbrechen oder abdominelle Migräne.

18 Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004
Die ophthalmoplegische Migräne wurde ausgegliedert, in der Annahme, dass es sich dabei nicht um eine echte Migräne handle, sondern möglicherweise um eine rezidivierende demyelinisierende Neuropathie des Opticus, die eine MR-Diagnostik erforderlich macht Der Begriff der prolongierten Aura wurde letztlich unter Migränekomplikationen eingereiht, dort werden neu auch migränegetriggerte zerebrale Krampfanfälle (Migralepsie) gelistet. Motorische Ausfälle in Zusammenhang mit Migräne werden gemeinsam mit der familiären hemiplegischen Miräne als sporadische hemiplegische Migräne angeführt. Neu ist auch der Begriff der chronischen Migräne, wobei Migränekopfschmerzen an mehr als 15 Tagen pro Monat (länger als 3 Monate) auftreten, allerdings ohne begleitenden erhöhten Medikamentengebrauch. Neu ist, dass die menstruelle und menstruationsassoziierte Migräne zumindest als Sonderkapitel(A1.1.1) eigenständige Erwähnung findet.

19 Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004

20 Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004

21 Diagnostische Kriterien – Migräne
Hauptmerkmale der Migräne ohne Aura Kopfschmerz meist einseitig pulsierend mäßig bis stark, erhebliche Einschränkung der Tagesaktivität Schmerzverstärkung durch körperliche Aktivität Begleitmerkmale der Migräne ohne Aura Übelkeit (in fast 100% der Fälle) Erbrechen (40-50%) Lichtempfindlichkeit (60%) Lärmempfindlichkeit (50%) Es sollten für die Diagnose Migräne ohne Aura mindestens zwei Hauptmerkmale und ein Begleitmerkmal vorliegen. Zusätzlich sollten zur Diagnosestellung mindestens fünf solcher Attacken der jetzigen Attacke vorausgegangen sein, die Dauer der Attacken sollte zwischen 4 und 72 Stunden gelegen haben und sekundäre Kopfschmerzen sollten durch Anamnese und klinische Untersuchung (ggf. weiterführende Diagnostik bei V.a. organische Ursache) ausgeschlossen sein.

22 Diagnostische Kriterien – Migräne
Die Migräne mit Aura (10-20% aller Migränepatienten) ist durch begleitende neurologische Reiz- und Ausfallerscheinungen, meist visueller Art, gekennzeichnet, die sich langsam über 5-20 Minuten entwickeln und bis zu 60 Minuten (?) dauern. Zu den klassischen Aurasymptomen gehören homonyme Sehstörungen, einseitige Sensibilitätsstörungen oder Paresen und aphasische Störungen. Häufige Form der visuellen Aura ist das Flimmerskotom. Dieses Skotom beginnt in der Regel am Fixationspunkt und vergrößert sich langsam. Die Randzonen stellen sich gezackt und flimmernd dar. Die Dauer einer visuellen Aura sollte sich im Bereich von 5-30 Minuten bewegen. Die sensiblen Störungen verteilen sich typischerweise einseitig auf die Mund- und Handregion (cheiro-orale Hemihypästhesie, Allodynie). Motorische Ausfälle sind selten.

23 Migräne Therapie Kein starres Schema, sondern individuelle Einstellung (z.B. MIDAS -Fragebogen) Gesicherte Diagnose KS-Kalender Ausführliche Anamnese zur bisherigen Therapie

24 Migräne - Akuttherapie
ASS Paracetamol NSAR Metamizol Metoclpramid Domperidon (Dihydro)Ergotamin Sumatriptam (Imigran*) Zolmitriptan (Zomig*) Naratriptan (Naramig*) Rizatriptan (Maxalt*) Eletriptan (Relpax*) Frovatriptan (Eumitan*) Reizreduktion, (Bett)Ruhe

25 Migräne - Akuttherapie
Therapieempfehlungen der ÖKSG Bewertungsschema (i) Qualität der Publikation A > 2 Metaanalysen oder> 2 kontrollierte Studien. Keine Abstracts, keine Supplemente. B 1 Metaanalyse, 1 kontrollierte Studie. Keine Abstracts. C Kontrollierte Studien ohne A/B Qualität D Fallserien, Expertenmeinung E Nicht beurteilbar

26 Migräne - Akuttherapie

27 Migräne - Akuttherapie

28 Therapieempfehlungen der ÖKSG - Akuttherapie

29 Therapieempfehlungen der ÖKSG

30 Therapieempfehlungen der ÖKSG

31 Therapieempfehlungen der ÖKSG

32 Therapieempfehlungen der ÖKSG

33 Therapieempfehlungen der ÖKSG zur Prophylaxe
Empfehlungen zur Prophylaxe > 3-4 Attacken pro Monat Ausführliche Anamnese zur bisherigen Therapie Patienteninformation über prinzipielle Therapiemöglichkeiten Individuelle Therapie KS-Kalender Therapieziel: Reduktion der Attackenhäufigkeit um > 50 %

34 Therapieempfehlungen der ÖKSG
Medikamentöse Prophylaxe (i) Metoprolol A A I Propranolol A A I Flunarizin A A I Valproinsäure A A I Amitriptylin A A II Atenolol B B II Bisoprolol B B II Gabapentin B B II Naproxen A A II

35 Therapieempfehlungen der ÖKSG
Medikamentöse Prophylaxe (ii) ASS B C III Fluoxetin B B III Lisinopril B B III Riboflavin B B III Verapamil B B III Magnesium (mmol) B C III Doxepin C C III Fluvoxamin C C III Mianserin C C III Topiramat C C III

36 Therapieempfehlungen der ÖKSG
Weitere Prophylaktische Maßnahmen Entspannungstraining B B-C II Biofeedback (diverse) B B-D II Verhaltenstherapie B B-C II Akupunktur B B-C III Botulinumtoxin B B II Pestwurz B B III/? Mutterkraut ("Feverfew") C C III/? Homöopathie B D N.E.

37 „War of the Triptans“ Glaxo Sumatriptan (Imigran®)
Zeneca Zolmitriptan (Zomig®) Glaxo Naratriptan (Naramig®) MSD Rizatriptan (10mg) (Maxalt®) HWZ (h) 2 2,5 - 3,5 6 2 - 3 Tmax (h) 1,5 2 - 4 1 - 1,5 Bioverfügbarkeit (oral) 14% 40% % % Response (2h) ~60% 45% ~70% KS-Freiheit ~30% 35-45% 26-28% ~40% Begleitsymptome ++ Recurrence <40% 24% > 40% DMKG

38 Breaking News in der Tritpantherapie
Therapieversager lassen sich vorhersagen!! Eine Allodynie während einer Migräneattacke zeigt eine zentrale Sensitivierung und ist in hohem Maße prädiktiv für das Versagen einer Behandlung mit Triptanen Burstein et al, Ann Neurology 2004;55:19-26

39 Breaking News in der Tritpantherapie
Prädiktoren für Chronizität Studie: Risiko für den Übergang einer episodischen Migräne (< 15Tage/Monat) innerhalb eines Jahres in eine chronische Migräne (> 15 Tage/Monat) Je höher die vorbestehende Anfallsfrequenz, desto höher die Chance der Chronizität (Risikostratifizierung) Medikamentenmissbrauch (Analgetika) Katsasarava et al., Neurology 2004; 62:

40 Breaking News in der Tritpantherapie
US-Studie: Untersuchte das Risiko für Schlaganfall, kardiovaskuläre Erkrankungen und Tod unter Triptantherapie Design: Patienten, retrospektiv, Database (General Practice research Database, NY) Kontrollgruppen gematcht Ergebniss: kein erhöhtes Risiko unter Triptanen, im Gegenteil; Triptane werden eher an Patienten mit geringerem Risiko für Schlaganfall, MI, kardiovaskuläre Erkrankungen verschrieben (KI) Gillian C. et al., Neurology 2004;62:

41 Breaking News in der Tritpantherapie

42 Breaking News in der Tritpantherapie
Migräne – Risikofaktor für subklinische Gehirnläsionen NL-Studie: kontrollierte Prävalenzstudie untersuchte den Zusammenhang zwischen Migräne (mit oder ohne Aura) und den Nachweis von MRT-Läsionen (Infarkte, DWML, PVWML) Ergebnisse: keine erhöhte Inzidenz von Stroke, TIA (ns 8,1% vs. 5.0%) in den Vergleichsgruppen jedoch im zerebellären, posterioren Versorgungsgebiet fand sich eine erhöhte Infarktrate bei Migränepatienten (s 5,4% vs. 0,7%), abhängig vom Migränesubtyp und Anfallshäufigkeit (MA, >1 Attacke/Monat OR 15,8%) Wahrscheinlichkeit für DWML war für Frauen (MA, MO, Anfallshäufigkeit > 1/Monat)erhöht, für Männer nicht signifikant erhöht Kein Zusammenhang mit PVWML Kritik: geringe Fallzahlen, primärer Studienendpunkt (total brain lesion load) war nicht unterschiedlich, MRT inter- and intraobeserver bias?, fehlende Aufschlüsselung der verschiedenen Migräne-Subtypen (Basilaris-Migräne etc.) Kruit M.C. et al. JAMA, Jänner Vol 291,