Pulmonale Hypertonie: Was tun, wenn das rechte Herz versagt?

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1 Pulmonale Hypertonie: Was tun, wenn das rechte Herz versagt?
Was ist neu in der Kardiologie? 12. Januar 2008 Herzzentrum der Universität zu Köln Pulmonale Hypertonie: Was tun, wenn das rechte Herz versagt? Stephan Rosenkranz Klinik III für Innere Medizin Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK) Herzzentrum der Universität zu Köln

2 Was tun, wenn das rechte Herz versagt?

3 Was tun, wenn das rechte Herz versagt?
58-jährige Patientin Sklerodermie und Rechtsherzinsuffizienz

4 Folgen der Rechtsherzinsuffizienz
Backward Failure Forward Failure Gestörte LV-Füllung Periphere Ödeme Aszites Dyspnoe Jugularvenen- stauung Hypotonie Körperliche Schwäche Stauungsleber Hepatojugulärer Reflux Schwindel Synkopen SCHLECHTE PROGNOSE

5 URSACHEN: Folgen der Rechtsherzinsuffizienz SCHLECHTE PROGNOSE
Backward Failure Forward Failure Rechtsherzinfarkt Pulmonale Hypertonie / Cor pulmonale Gestörte LV-Füllung Periphere Ödeme Aszites Dyspnoe Trikuspidalinsuffizienz Jugularvenen- stauung Hypotonie Pulmonalstenose Körperliche Schwäche Stauungsleber Komplexe Vitien Hepatojugulärer Reflux Arrhythmogene Rechts- Ventrikuläre Dysplasie (ARVD) Schwindel Synkopen SCHLECHTE PROGNOSE

6 URSACHEN: Folgen der Rechtsherzinsuffizienz SCHLECHTE PROGNOSE
Backward Failure Forward Failure Rechtsherzinfarkt Pulmonale Hypertonie / Cor pulmonale Gestörte LV-Füllung Periphere Ödeme Aszites Dyspnoe Trikuspidalinsuffizienz Jugularvenen- stauung Hypotonie Pulmonalstenose Körperliche Schwäche Stauungsleber Komplexe Vitien Hepatojugulärer Reflux Arrhythmogene Rechts- Ventrikuläre Dysplasie (ARVD) Schwindel Synkopen SCHLECHTE PROGNOSE

7 PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei Diagnosestellung bzw
PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn PH-Register Frankreich TRAX-Register Klasse I: 1% Klasse I: 2% Klasse II keine Angaben Klasse II Klasse IV Klasse IV 24% 6% 13% 12% 13% Klasse III Klasse III 63 % 66 % n = 674 n = 4.994 Humbert M et al; Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023 Actelion: data on file, 2007

8 PH-Register Frankreich
PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn PH-Register Frankreich TRAX-Register Klasse I: 1% Klasse I: 2% Klasse II keine Angaben Klasse II Klasse IV Klasse IV 24% 6% 13% 12% 13% Klasse III 66 % n = 4.994 n = 674 63 % Mittlere Latenzzeit von Symptombeginn bis Diagnose: 27 Monate Klasse III Klasse III 63 % 66 % n = 674 n = 4.994 Humbert M et al; Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023 Actelion: data on file, 2007

9 Prognose bei pulmonal arterieller Hypertonie:
Natürlicher Verlauf ohne Therapie Quelle: US-Register (NIH) Mittlere Überlebenszeit: 2.8 Jahre Todesursachen: 26% “sudden death” 47% Rechtsherzversagen (D´Alonzo et al., Ann Intern Med 1991; 115: )

10 Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie
Echo Klinik: Leitsymptom Dyspnoe Klinische Klassifikation: WHO / NYHA Echokardiographie (TTE): RV/RA-Größe/Funktion, TK-Insuffizienz PAPs, (PAPm), Tei-Index, TAPSE 6-min-Gehstrecke 6-min-Gehstrecke: Hinsichtlich Schweregrad, Therapiekontrolle und Prognose verlässlicher Parameter nicht-invasiv Spiroergometrie: peakVO2, AT, max. RR-Anstieg, etc. Biomarker: BNP / NT-ProBNP, Troponin T, andere BNP Ausschluß relevanter Grunderkrankungen: Kollagenosen, chron. LE, HIV, kongenitale Vitien (Rechts)-Herzkatheter: PAPs, PAPm, PCP, PVR, Herzindex, etc. invasiv Vasoreagibilitäts-Testung: NO, Iloprost

11 Formen der Pulmonalen Hypertonie Linkssherzinsuffizienz
postkapillär Linkssherzinsuffizienz LVEDP , PCP präkapillär PAP Rechtsherzbelastung Cor pulmonale Tod

12 Rechtsherzkatheter-Untersuchung Definition Pulmonale Hypertonie
PAPm > 25 mmHg PAH: PCWP < 12 mmHg PCWP PAP

13 Ätiologie der Pulmonalen Hypertonie: Venedig-Klassifikation (2003)
1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathisch (IPAH) – Ursache unbekannt 1.2 Familiär (FPAH) – Genetische Determination 1.3 Assoziiert (APAH) – Kollagenosen, Re-Li-Shunt-Vitien, HIV, Medikamente/Drogen (Appetitzügler), portale Hypertension, u.a. 1.4 PAH mit venöser / kapillärer Manifestation – Venookklusive PH (PVOD), pulmonalkapilläre Hämangiomatose (PCH) 1.5 Persistierende PH des Neugeborenen (PPHN) 2. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen atrial, ventrikulär, valvulär 3. Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankungen / Hypoxämie COPD, interstitielle Lungenerkrankungen, SAS, alveoläre Hypoventilation 4. PH bei chron.-thrombotischen u./o. embolischen Erkrankungen (CTEPH) Thromboembolische Obstruktion der prox./dist. Pulmonalarterien 5. Pulmonale Hypertonie aufgrund anderer Erkrankungen Sarkoidose, Langhanszell-Histiozytose, Kompression der Pulmonalgefäße, u.a.

14 Medikamentöse Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH)
Medikamentöse Therapie der PAH Verhinderung des Gefäß-Remodelings Vasodilatation

15 Ansätze derzeitiger Therapien
Pathophysiologie der Pulmonal arteriellen Hypertonie: Ansätze derzeitiger Therapien Endothelin Rezeptor Antagonisten Prostazyklin- Analoga 2 1 PDE5- Inhibitoren 3 (Humbert et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: )

16 Pulmonal arterielle Hypertonie: Moderne Therapieoptionen
BASIS-THERAPIE O2-Therapie, Antikoagulation, Diuretika Calcium- Antagonisten z.B. Nifedipin (Adalat®) Amlodipin (Norvasc®) Prostazyklin- Analoga Iloprost (Ilomedin®) (Ventavis®) Beraprost (Dorner®) Endothelin- Rezeptor- Antagonisten Bosentan (Tracleer®) Sitaxentan (Thelin®) PDE 5- Hemmer Sildenafil (Revatio®) Vardenafil (Levitra®) Tadalafil (Cialis®) Spezifische Signal- Inhibitoren TGF-b BMPR-2 PDGF Serotonin etc. KOMBINATIONS-THERAPIE

17 Moderne Therapie der PAH: Prostazyklin-Analoga
Hersteller: Verabreichung: Wirkung: NW: Dosierung: Zulassung: Indikation: Epoprostenol (Flolan®) United Therapeutics i.v. Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 4 ng/kg/min 1995 (FDA), Europa* PAH (NYHA III/IV) Treprostinil (Remodulin®) United Therapeutics kontin. s.c. / inhalativ ? Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 2,5-22,5 ng/kg/min November 2006 (EMEA) PAH (NYHA III) Iloprost (Ilomedin®) (Ventavis®) BayerSchering i.v. / inhalativ Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 2,5-5 ,mg inh. 6-8 x /d Februar 2005 (FDA, EMEA) PAH (NYHA III)

18 Prostazyklin-Analoga
Moderne Therapie der PAH: Prostazyklin-Analoga Hersteller: Verabreichung: Wirkung: NW: Dosierung: Zulassung: Indikation: Epoprostenol (Flolan®) United Therapeutics i.v. Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 4 ng/kg/min 1995 (FDA), Europa* PAH (NYHA III/IV) Treprostinil (Remodulin®) United Therapeutics kontin. s.c. / inhalativ ? Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 2,5-22,5 ng/kg/min November 2006 (EMEA) PAH (NYHA III) Iloprost (Ilomedin®) (Ventavis®) BayerSchering i.v. / inhalativ Vasodilatation Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush 2,5-5 ,mg inh. 6-8 x /d Februar 2005 (FDA, EMEA) PAH (NYHA III) Therapiekosten: € / Jahr Komplizierte Applikation (i.v., s.c., inh.) Nachteile: Kurze Wirkdauer

19 Moderne Therapie der PAH: Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Hersteller: Verfügbarkeit: Wirkung: NW: Dosierung: Zulassung: Indikation: Bosentan (Tracleer®) Actelion oral dualer ET1-Rezeptor-Antagonist Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen Flush, Synkopen 62.5 –125 mg bid Mai 2002 PAH (NYHA III) Sitaxsentan (Thelin®) Encysive oral selektiver ET1A- Rezeptor-Antagonist Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme 100 mg/d November 2006 (EMEA) PAH (NYHA III) Ambrisentan (Letairis®) (Volibris®) Glaxo Smith & Kline oral selektiver ET1A- Rezeptor-Antagonist Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme 5-10 mg/d Februar 2007 (FDA) PAH (NYHA III)

20 Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Moderne Therapie der PAH: Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Hersteller: Verfügbarkeit: Wirkung: NW: Dosierung: Zulassung: Indikation: Bosentan (Tracleer®) Actelion oral dualer ET1-Rezeptor-Antagonist Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen Flush, Synkopen 62.5 –125 mg bid Mai 2002 PAH (NYHA III) Sitaxsentan (Thelin®) Encysive oral selektiver ET1A- Rezeptor-Antagonist Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme 100 mg/d November 2006 (EMEA) PAH (NYHA III) Ambrisentan (Letairis®) (Volibris®) Glaxo Smith & Kline oral selektiver ET1A- Rezeptor-Antagonist Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme 5-10 mg/d Februar 2007 (FDA) PAH (NYHA III) Therapiekosten: ca. € ,- / Jahr Nachteil: Lebertoxizität

21 Moderne Therapie der PAH: Phosphodiesterase 5-Inhibitoren
Hersteller: Verfügbarkeit: Wirkung: NW: KI: Dosierung: Zulassung: Indikation: Sildenafil (Revatio®) Pfizer oral Hemmung der PDE5 Hypotonie, Synkopen Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mit Nitraten 20 –100 mg tid ??? Mai 2005 PAH (NYHA III) Vardenafil (Levitra®) BayerSchering oral Hemmung der PDE5 Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mit Nitraten 10-20 mg tid keine PAH ? Tadalafil (Cialis®) Lilly oral Hemmung der PDE5 Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush, Keine Kombination mit Nitraten 5-10 mg/d keine PAH ?

22 Phosphodiesterase 5-Inhibitoren
Moderne Therapie der PAH: Phosphodiesterase 5-Inhibitoren Hersteller: Verfügbarkeit: Wirkung: NW: KI: Dosierung: Zulassung: Indikation: Sildenafil (Revatio®) Pfizer oral Hemmung der PDE5 Hypotonie, Synkopen Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mit Nitraten 20 –100 mg tid ??? Mai 2005 PAH (NYHA III) Vardenafil (Levitra®) BayerSchering oral Hemmung der PDE5 Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mit Nitraten 10-20 mg tid keine PAH ? Tadalafil (Cialis®) Lilly oral Hemmung der PDE5 Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush, Keine Kombination mit Nitraten 5-10 mg/d keine PAH ? Therapiekosten: ca. € ,- / Jahr Nachteil: Begrenzte Wirkdauer ?

23 Problematik der Datenlage
Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Problematik der Datenlage Prostanoide ERA PDE5i AIR-Studie (Olschewski et al., NEJM 2002) BREATHE 1-Studie (Rubin et al., NEJM 2002) SUPER 1-Studie (Galiè et al., NEJM 2005) Primärer Studienendpunkt: 6-min-Gehstrecke Kurze Beobachtungsdauer (12-16 Wochen)

24 Überlebensdaten Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie:
Einfluss einer first-line Bosentan-Therapie auf das Überleben bei Patienten mit IPAH Zeit (Monate) Kumulatives Überleben (%) NIH-Kohorte Bosentan (n=169) (n=187) (McLaughlin VV et al., Eur Respir. J. 2005; 25: )

25 PROs Pulmonal arterielle Hypertonie:
Was ist die aktuelle First Line-Therapie? PROs Sildenafil Bosentan Sitaxsentan Preis (20 mg) Zuverlässige Wirksamkeit Verträglichkeit Robusteste Datenlage (TTCW in 3 Studien) Breiteste Datenlage innerhalb der PAH Größte Erfahrung Weniger Leber- toxizität Gute Kombinierbarkeit Selektivität für ET1A-Rezeptor

26 CONs Pulmonal arterielle Hypertonie:
Was ist die aktuelle First Line-Therapie? CONs Sildenafil Bosentan Sitaxsentan Keine Langzeit- daten für 3 x 20 mg TTCW-Verbesserung nicht dokumentiert Vasodilatator, kein „Anti-Remodeling“- Effekt Rascher Wirkungs- verlust ? Kosten LW-Kontrollen erforderlich Transaminasen- anstieg bei ~ 10% Therapieabbruch bei 3-4% Kosten LW-Kontrollen erforderlich TTCW-Verbesserung nicht dokumentiert Datenlage noch nicht überzeugend (FDA-Entscheidung)

27 Therapie-Empfehlungen PAH
PAH, NYHA/WHO-Klasse III/IV Basistherapie (C) (Antikoagulation ± Diuretika ± O2) Kontaktaufnahme mit Expertenzentrum Akuter Vasoreaktivitätstest* Positiv Negativ HDCAA (C) NYHA/WHO-Klasse III NYHA/WHO-Klasse IV Epoprostenol (A) Bosentan (B) Treprostinil (B) Iloprost iv (C) dauerhafter Effekt Endothelin-R-Antagonisten Bosentan (A), Sitaxsentan (A) ODER PDE5-Inhibitoren Sildenafil (A) Ja Nein Keine Verbesserung oder Verschlechterung Kombinationstherapie? ODER Prostanoid-Analoga Iloprost inh (A), Treprostinil (B) Beraprost (B) Atrioseptostomie (C) und/oder Lungentransplantion(C) Dauertherapie mit HDCAA ODER Epoprostenol (A) *IPAH/FPAH (modifiziert nach: Galie et al., JACC 2004; 43: 815)

28 Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
6MWD (m) NTproBNP (ng/ml) TAPSE (mm) PAPsyst 100 500 5000 25 80 400 4000 20 60 300 3000 15 PAPsyst (mmHg) 40 200 2000 10 20 100 1000 5 3 6 3 6 Monate Monate

29 Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
initial Verlauf PVR 12,9 WE PVR 10,6 WE PAPs 84 mmHg PAPs 87 mmHg PAPm - PCP PVR = PAPm 48 mmHg HZV PAPm 49 mmHg PCP 12 mmHg PCP 12 mmHg HZV 2,8 l/min HZV 3,5 l/min

30 Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
6MWD (m) cave NTproBNP (ng/ml) TAPSE (mm) PAPsyst 100 500 5000 25 80 400 4000 20 60 300 3000 15 PAPsyst (mmHg) 40 200 2000 10 20 100 1000 5 3 6 3 6 Monate Monate

31 Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
initial Verlauf PVR 11,6 WE PVR 13,6 WE PAPs 84 mmHg PAPs 59 mmHg PAPm - PCP PVR = PAPm 48 mmHg HZV PAPm 42 mmHg PCP 12 mmHg PCP 12 mmHg HZV 3,1 l/min HZV 2,2 l/min

32 Verlaufskontrollen bei Pulmonale Hypertonie: Prognostische bedeutsame Parameter
Invasive Diagnostik Echokardiographie HZV / Herzindex Rechtsatrialer Druck (RAP) Gemischt-venöse O2-Sättigung (SvO2) Pulmonal arterieller Druck (PAP) Pulmonal vaskulärer Widerstand (PVR) Größe rechter Vorhof Perikarderguss Tei-Index, TAPSE, dLV-EI (Raymond et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39: )

33 Offene Fragen und aktuelle Entwicklungen
STADIEN-ORIENTIERTE THERAPIE KOMBINATION ZUGELASSENER SUBSTANZKLASSEN ENTWICKLUNG NEUER THERAPIEANSÄTZE Chronisch-progrediente Erkrankung Nur temporäre Verbesserung Bisher keine Heilung ! funktionell fixiert Bosentan Sildenafil NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV PVR „vascular remodeling“ PDGF Zeit (Monate) Frühzeitiger Therapiebeginn? Sequenzielle Kombination ? ANTI-REMODELING „Goal-oriented therapy“ ? Kombination als First-line Therapie ? Welche Substanzen ?

34 Therapeutischer Benefit bereits in frühen
Stadien der PAH (NYHA II): EARLY-Studie Reduktion des PVR Verlängerung der TTCW 110 100 105 80 Placebo 100 % of baseline PVR at month 6 (geometric means) 60 Bosentan Patients without the event (%) Placebo n = 88 Bosentan n = 80 95 40 90 20 85 Patients are censored at the end of the study 4 8 12 16 20 24 28 32 80 p < ; Wilcoxon Weeks from treatment start 92 90 89 86 84 83 18 77 9 Pts at risk 93 92 87 85 84 83 27 80 15 Treatment effect:* 22.6% 95% CL: 33.5, 10.0 Hazard ratio = % CL: 0.065, 0.798 p = ; log rank (Galié-N et al. ESC Wien, 2007)

35 Aktuelle Studien zur Kombinationstherapie
der pulmonal arteriellen Hypertonie COMPASS1-Studie: Bosentan plus Sildenafil STEP-Studie: Bosentan plus Iloprost PVR PAPm 5 % Change from Baseline 10 15 20 P < Sildenafil verringert bei PAH-Patienten, die mit Bosentan behandelt sind, additiv den PVR und PAPm Iloprost zusätzlich zu Bosentan verlängert bei PAH-Patienten die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (TTCW) (Grünig-E et al. ESC Wien, 2007) (McLaughlin et al., Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: )

36 Cellular Mediators and Signaling Mechanisms in PAH:
Potential Therapeutic Targets (Newman et al., Circulation 2004; 109: )

37 Pulmonale Hypertonie: Neue Therapieansätze / Aktuelle Studien
Weitere potentielle Therapieansätze: Gentherapie Serum Elastase-Inhibitoren Kalium-Kanal-Modulatoren Rho-Kinase-Inhibitoren Angiopoietin-1 Tetrahydrobiopterin Serotonin-Rezeptor-Antagonisten sGC-Stimulatoren Tyrosinkinase-Hemmer (Imatinib)

38 Pathophysiologie der Pulmonalen Hypertonie: Vaskuläres Remodeling
PDGF

39 Tyrosinkinase-Hemmer
Inhibition von PDGF-Rezeptoren: Imatinib (Glivec®) bei Pulmonaler Hypertonie 65-jähriger Pat., CREST-Syndrom, Komb.-Therapie (Iloprost, Bosentan, Sildenafil) PAPsyst PAPmean RAPmean HMV mmHg mmHg mmHg L/min 100 100 20 5 4 75 75 15 3 50 50 10 2 25 25 5 1 Baseline Imatinib 200 mg Baseline Imatinib 200 mg Baseline Imatinib 200 mg Baseline Imatinib 200 mg

40 Pulmonary hypertension: The future has just begun...
(H. Olschewski, 2007)