1. Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist selten

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1 Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder und Jugendliche?

2 1. Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist selten
2. Krebs wird selten geheilt was geht mich das Thema an?

3 Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist doch nicht ganz so selten
Inzidenz: 133/Mio./Jahr bei Kindern < 15 Jahren Deutschland: ca Neuerkrankungen/Jahr Leukämie (80-85% ALL, 15% AML, selten CML) 35% Lymphom % Hirntumor % Neuroblastom % Weichteilsarkom % Nierentumor (Wilms u.a.) % Knochensarkom % Keimzelltumor % Retinoblastom % Lebertumor % Karzinom <1% aus: Kinderkrebsregister-Jahresbericht 1999

4 ALL 5 Jahres-Überleben < 1%
Krebs wird selten geheilt 1965 = korrekt ALL 5 Jahres-Überleben < 1%

5 If you do operate, they die just the same.
20. Jahrhundert, Tagung über Knochensarkome, Fazit: „If you do not operate, they die. If you do operate, they die just the same. Gentlemen, this meeting should be concluded with prayers.“

6 Krebs wird selten geheilt 2001 = völlig falsch
Hämatologische Neoplasien ALL % AML % NHL % M.Hodgkin >95% Solide Tumoren Hirntumor % Neuroblastom % Wilms-Tumor 90% Knochen-/Weichteilsarkom 70% Keimzelltumor >90% Retinoblastom ca.100% 5-Jahres-Überleben laut Kinderkrebsregister Deutsches Kinderkrebsregister: überblickt derzeit Überlebende Schätzung Jahr 2010 : 1/250 jungen Erwachsenen Überlebender nach Krebs im Kindesalter (Bleyer, Cancer 1990) paradoxer Luxus

7 Was erwartet denn nun diese Langzeitüberlebenden nach Krebs im Kindes- und Jugendalter?
TITEL (EXTRA-FORMAT) Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder- und Jugendliche?

8 Chemotherapie Malignom
Operation Gene Bestrahlung Umwelt

9 5-Jahres-Überleben = normale Lebenserwartung?
Skandinavien CCSS (USA) (Möller et al.) (Mertens et al.) n Therapie † 10,4% 10,8% SMR (o/e) 10, ,8 J Clin Oncol, Juli 2001

10 Überleben vs. Vergleichsbevölkerung
5-Jahres-Überlebende Überleben vs. Vergleichsbevölkerung Mertens et al, JCO 2001

11 Ursachen später Todesfälle
Möller et al, JCO 2001

12 Behandlungszeitraum & späte Todesfälle
Möller et al, JCO 2001

13 Ersterkrankung Zweitmalignome Herzschäden andere
(Ehemals) krebskranke Kinder und Jugendliche Lebensbedrohliche Ereignisse Ersterkrankung Zweitmalignome Herzschäden andere TITEL (EXTRA-FORMAT) Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder- und Jugendliche?

14 Sekundärmalignome Häufigste Entitäten
AML/MDS M. Hodgkin Hirntumoren Osteosarkome Karzinome (Schilddrüse, Mamma) RBL (Moll) The cumulative incidence of SPT in hereditary patients was 3.7 and 17.7% at the ages of 10 and 35 years, respectively. Eleven studies were identified which met the inclusion criteria. Thirty-five different types of SPT (Ntotal = 243) were reported. Most of them were osteosarcomas (37.0%), followed by melanomas (7.4%), soft-tissue sarcomas (6.9%), brain tumors (4.5%), fibrosarcomas (3.3%), chondrosarcomas (3.3%), and sarcomas (3.3%). Less frequently reported were leukemias (2:4%), sebaceous cell carcinomas (1.6%), and non-Hodgkin lymphomas (1.6%). Pineoblastoma, which in fact is a trilateral retinoblastoma and not an SPT, was found in 2.4%. Despite the differences, all 11 studies showed a higher incidence of SPT compared to the general population. Only 4 studies were judged to be free from selection bias, reporting a cumulative incidence of SPT of 8.4% 18 years after diagnosis, 15.7% at the age of 20 years, 19% at the age of 35 years, and a relative risk of 15.4 for SPT, respectively.

15 Sekundärmalignome Chemotherapie ( v.a. Leukämie)
Bestrahlung ( v.a. solide Tumoren) individuelle Prädisposition

16 Zweitmalignome Wie hoch ist das Risiko?
GPOH insgesamt: 1,2% nach 10 Jahren 3,2% The overall standardised incidence ratio for a second malignancy was 12.5 (95% CI: ) which implies an absolute excess risk of per 10(5). nach ALL (n=5006) nach Sarkom (n=5176)

17 Sekundärmalignome nach Sarkomtherapie Risiko nach Typ
Leukämien/Lymphome Solide Tumoren 4,7% 2,0% 1,8% 1,5% 0,6% 0,2% 45 (5-113) Monate Mediane Latenzzeit (13-177) Monate

18 Sekundärmalignome sind nicht unheilbar
Beispiel: sekundäres Osteosarkom Überleben Bielack et al, JCO 1999

19 Sekundärmalignome: Prävention
ALL: Risiko mit ZNS-RT ohne ALL-BFM-Studien, Löning et al, Blood 2000

20 (Ehemals) krebskranke Kinder und Jugendliche Herzschäden
Chemotherapie Anthracyclin-Kardiomyopathie Mediastinalbestrahlung koronare Herzerkrankung konstriktive Pericarditis Klappeninsuffizienz/-stenose

21 Anthracycline Anti-Tumor-Antibiotika aus Streptomyces peucetius
entdeckt vor ca. 40 Jahren hier

22 Anthracyclin-Kardiomyopathie Klinik
dilatative Kardiomyopathie

23 Anthracyclin-Kardiomyopathie Mechanismus
oxidative Schädigung durch Anthracyclin-Eisen- Komplexe Fiallo et al, J Med Chem 1999

24 Anthracyclin-Kardiomyopathie Pathologie
Myofibrillenverlust Vakuolisierung Zelluntergang aus: Pawan et al., NEJM Toluidine-Blau x40

25 Herzschaden durch Anthracycline Häufigkeit
<5%?  1/2? ~1/4? alle? 0% %

26 Klinisch manifeste Anthracyclin-Kardiomyopathie Risikofaktoren
Kumulativdosis Spitzenspiegel Mediastinalbestrahlung junges Alter (?) weibliches Geschlecht (?) Zeit seit Therapie zusätzliche kardiale Belastung Steinherz et al (JAMA 1991) Nachbeobachtung & pathol. FS - < 10 Jahre 18% (26/145) -  10 Jahre: 38% (21/56) Lipshultz et al (N Engl J Med 1991) Nachbeobachtung & Nachlast Anstieg bei 24/34 seriell evaluierten Kindern (71%) späte Dekompensation möglich!

27 isometrische Belastung - Schwangerschaft/Geburt - Krafttraining
Anthracyclin-Kardiomyopathie Dekompensation bei zusätzlicher kardialer Belastung isometrische Belastung - Schwangerschaft/Geburt - Krafttraining interkurrente Virusinfektion

28 Kinder & Jugendliche EntwicklungsspezifischeSpätfolgen  Wachstum

29 EntwicklungsspezifischeSpätfolgen Wachstum
während Krebs/Krebstherapie Wachstum selten normal nach Therapieende oft Aufholwachstum & normale Körpergröße Langzeitbeeinträchtigung durch bestimmte Therapien möglich

30 Lineares Wachstum Risikofaktor Nr. 1: Schädelbestrahlung
STH-Basalsekretion  ab  Gy (unfraktioniert ab ca. 9 Gy), bei 35 Gy 100% STH-Antwort auf Stimulation beeinträchtigt bei < Dosen frühere Pubertätsentwicklung ab  10 Gy , weibl. > männl.

31 Minderwuchs nach Krebstherapie Renale Rachitis
IFOSFAMID prox. tubuläre Transportstörung  renale tubuläre Azidose  hypophosphatämische Rachitis Risikofaktoren - hohe IFO-Kumulativdosis - niedrige GFR (junges Alter, Nephrektomie, Radiatio, Cisplatin)

32 Minderwuchs nach Krebstherapie Hypothyreose
fast immer primär Ursache: Bestrahlung der Schilddrüse Risiko: hohe Dosis junges Alter jodhaltige Kontrastmittel

33 Minderwuchs nach Krebsbehandlung Therapie
rechtzeitig vor Epiphysenschluß Medikation = STH in ausreichender Dosis (0,2-0,35 mg/kg/Wo) Erfolg oft mäßig - zu später Beginn - verfrühter Epiphysenschluß - spinale Bestrahlung  kurzer Rumpf

34 Knochen/Gelenke Operationsfolgen am wachsenden Organismus
bis ca. 1975: Knochensarkom  Amputation = Extremitätenverlust

35 Knochen/Gelenke Operationsfolgen am wachsenden Organismus
heute: Knochensarkom  oft Endoprothese = Extremitätenerhalt

36 OP-Arten beim Osteosarkom COSS-Daten 1980-1998, 1702 Patienten
Resektion Umkehr- plastik Amputation Type of surgery by year of recruitment

37 Extremitätenerhaltende Chirurgie Limitationen
Sicherheit - Tumor muß im Gesunden raus - schlechtes Therapieansprechen steigert Gefahr Rekonstruktion - erfordert (genügend) Gewebe Alter - jung  viel Restwachstum

38 Beste Therapie = Prävention  Bestrahlungsindikation hinterfragen
Bestrahlungsfolgen am wachsenden Organismus Beispiel: Thorax/Wirbelsäule Indikation Feld Folge Hirntumor craniospinal kurzer Rumpf Wilms-Tumor Nierenlager Skoliose M. Hodgkin oberes -  Brustentwicklung Mantelfeld - Thorax-/Halsdeformität Beste Therapie = Prävention  Bestrahlungsindikation hinterfragen  cave unilaterale Bestrahlung!

39 Knochen/Gelenke Chemotherapie
MTX/Steroide  Osteoporose  aseptische Nekrosen Ifosfamid  renale Rachitis (Fanconi-Syndrom)

40 Osteonekrosen nach ALL
meist innerhalb v. 3 Jahren w > m Alter! 94% tragende Gelenke, 75% multifokal 84% chronische Beschwerden (Schmerz/Bewegungseinschränkung) Mattano et al (CCG): J Clin Oncol 2000 1409 Patienten, 111 Osteonekrosen

41 Kinder & Jugendliche EntwicklungsspezifischeSpätfolgen  Geistige Entwicklung?

42 Chemotherapie macht (i.d.R.) nicht dumm
?: i.th./HD-MTX?

43 Risiko für neurocognitive Entwicklung Schädelbestrahlung
hohe Strahlendosis junges Alter lange Nachbeobachtung perioperative Faktoren i.th. Chemotherapie weibliches Geschlecht

44 Schädelbestrahlung: IQ
 5 Jahre > 5 Jahre  24 Gy   > 25 Gy  

45 Medulloblastom: IQ IQ > 90: nach 5 Jahren 20% nach 10 Jahren 10%
Hoppe-Hirsch et al., Childs Nerv Syst 1995 59 Kinder IQ > 90: nach 5 Jahren 20% nach 10 Jahren 10%

46 Medulloblastom: IQ Walter et al. J Clin Oncol 1999
19 Kleinkinder (2,6 Jahre) Dosis: Neurocranium Gy / hintere SG Gy

47 ZNS-Schaden nach Bestrahlung „subtilere“ Veränderungen
Kurzzeitgedächtnis Konzentrationsfähigkeit Kopfrechnen Räumliches Vorstellungsvermögen Motorische Koordination Veränderungen progressiv

48 ZNS-Schaden nach Bestrahlung Morphologisches Korrelat
Histo: Schädigung der Oligodendroglia Schädigung der Endothelzellen  Mikroangiopathie MR: - weiße Substanz: multifokale Hyperintensitäten - Cortex & Basalganglien: Kalzifikationen - quantitative Hirnvolumenverluste

49 Morphologisches Korrelat
ZNS-Schaden nach Tumortherapie Morphologisches Korrelat Lakunen Fouladi et al, J Clin Oncol 2000

50 Morphologisches Korrelat
ZNS-Schaden nach Tumortherapie Morphologisches Korrelat inadäquate Entwicklung der weißen Substanz quantitatives MR korreliert mit neurocognitiven Defiziten Mulhern et al., J Clin Oncol 1999

51 Neurocognitive Entwicklung nach Krebstherapie Zusammenfassung
oft normale Entwicklung Hauptausnahme: Hirntumor Hauptrisiko: Schädelbestrahlung im jungen Alter

52 Mäßige Defizite Z.n. ALL mit ZNS-Bestrahlung im jungen Alter
Krebs bei Kindern und Jugendlichen Schule/Beruf (Vergleich gegen Geschwister) Insgesamt i.d.R. gleich: Schulnoten, max. Bildungsniveau Beschäftigung (Ausnahme: Militär) Einkommen Mäßige Defizite Z.n. ALL mit ZNS-Bestrahlung im jungen Alter Erhebliche Defizite Z.n. Hirntumor

53 Partnerschaft & Fortpflanzung

54 Wird ein Partner gefunden?
Byrne JAMA 1989 2170 Überlebende & 3138 Geschwister Hochzeit (RR): alle m 0,87; w 0,86 Hirntumor m 0,48; w 0,73 Heiratsalter: Überlebende = Geschwister (Ausnahme: Hirntumor, später) Scheidungsrate: Überlebende = Geschwister (Ausnahme: m, Hirntumor <10a: RR 2,9)

55 Fertilität: Männer & Frauen
Byrne J, Teratology 1999

56 Fertilität: Männer präpubertäre Hoden bes. empfindlich
Spermatogenese extrem sensibel Leydig-Zell-Funktion oft erhalten

57 Gonadotoxizität durch Chemotherapie
Hauptverantwortlich: Alkylantien Cyclophosphamid, Ifosfamid, Procarbazin Hauptrisikofaktor: Kumulativdosis m: > 7,5 g/m² Cyclophosphamid  90% steril

58 Bestrahlung & Spermatogenese
Gy Azoospermie <0,1 keine 0,1-0,3 möglich, temporär 0, %, temporär für ca. 1->2 Jahre %, meist temporär %, meist irreversibel > %, fast immer irreversibel Ash P, Br J Radiol 1980

59 Bestrahlung & Leydig-Funktion
Gy Testosteron <3 normal 3-4 path. Stimulation durch HCG 12 z.T. niedrig >24 niedrig, Substitution i.d.R. nötig Ash P, Br J Radiol 1980

60 Fertilität: Frauen postpubertäre Ovarien bes. empfindlich
primäre Amenorrhoe eher selten vorzeitige Menopause häufig

61 Ovarien Bestrahlung & Sterilität/Amenorrhoe
Gy Jahre >40 Jahre 0,6 keine keine 1,5 meist keine teilweise 2,5-5 ca. 60% 100% 5-8 ca. 70% 100% >8 100% % Ash P, Br J Radiol 1980

62 Warum altersabhängige Schädigung?
Ovarien Warum altersabhängige Schädigung? Oocyten im menschlichen Ovar Alter Anzahl 5. Monat Geburt Pubertät

63 Risiko vorzeitige Menopause
Byrne et al, Am J Obstet Gynecol 1992: 1067 x Krebs mit < 20 Jahren/1599 Kontrollen Menopauserisiko (RR) - Radiatio allein 3,7 - Alkylantien allein 9,2 - beides 27 Menopause mit 31 Jahren - Kontrollen 5% - Alkylantien + Radiatio 31,4%

64 Schwangerschaft & Geburt
meist normaler Verlauf Risiko: abdominelle Bestrahlung  Fehl- & Frühgeburten  Dystrophie (SGA)  Säuglingssterblichkeit Einzellfallbeschreibungen: Herzversagen wg. dilatativer Kardiomyopathie/konstriktiver Perikarditis

65 Der Nachwuchs keine erhöhte Mißbildungsrate
keine therapiebedingt höhere Krebsrate mögl. Krebsrisiko bei familiären Syndromen

66 Partnerschaft & Fortpflanzung Schlußfolgerungen
Krebstherapie nicht zwangsläufig gonadotoxisch Risiko: Alkylantientherapie Gonadenbestrahlung Ovar weniger empfindlich als Testis Nachwuchs durch Therapie der Eltern i.d.R. nicht geschädigt

67 Zum Schluß Ein Fallbeispiel für eine besonders gut
gelungene Rehabilitation nach multimodaler Kebstherapie

68 Erfolgreiche Rehabilitation Fallbeispiel
L.A., männl., Anfang 20, sehr guter AZ Frühjahr 1996: Schwellung und Schmerz Scrotum später Kopfschmerzen, Hämoptysen Diagnose Herbst 1996: - maligner testikulärer Keimzelltumor - Metastasen: Lunge (11), Gehirn (2), abd. Lymphknoten

69 Erfolgreiche Rehabilitation Fallbeispiel
Behandlung: Orchidektomie Hirn-OP Polychemotherapie (VIP) Fazit: kontinuierliche komplette Remission ab 1998 wieder voll berufstätig Vater (1 Sohn, Zwillinge unterwegs) körperlich voll belastbar sportliche Betätigung möglich

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72 Leben nach Krebs im Kindes- und Jugendalter Schlußfolgerungen
Langzeitüberleben häufig oft normale Lebensgestaltung (schwere) Beeinträchtigungen möglich Z.n. Hirntumor  oft multiple Probleme altersspezifische Spätfolgen erfordern kompetente Nachsorge