Die ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen als Marker einer akut induzierten Tachyphylaxie: Gegenüberstellung von GTN und PETN PD Dr. rer. nat. et med.

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1 Die ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen als Marker einer akut induzierten Tachyphylaxie: Gegenüberstellung von GTN und PETN PD Dr. rer. nat. et med. habil. Andreas Daiber Molecular Cardiology Klinikum der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Direktor: Prof. Dr. Thomas Münzel

2 Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH-2) ist eine Nitroglyzerin Reduktase
Chen et al. und Stamler, PNAS 2002 und 2005

3 Superoxide-induced DHE fluorescence (red)
Mn-SOD+/- Mäuse sind anfälliger für eine Nitrattoleranz und Kreuztoleranz (endotheliale Dysfunktion) als Kontroll-Tiere 2 O2•– H2O2 + O2 Mn-SOD Superoxide-induced DHE fluorescence (red) Wt, Wild type; +/-, Mn-SOD+/- Autofluorescence of laminae (green) Circles: Wild type + EtOH (solid) or + GTN (open) Triangles: Mn-SOD+/- + EtOH (solid) or + GTN (open) Daiber, … and Münzel, Mol. Pharmacol. 2005

4 Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase hat im aktiven Zentrum oxidationsempfindliche Thiolgruppen
Daiber, … and Münzel, Mol. Pharmacol. 2004

5 Dihydroliponsäure – ein essentieller Co-Faktor für die ALDH-2 vermittelte Bioaktivierung organischer Nitrate Wenzel, Hink … and Daiber, J. Biol. Chem. 2007

6 Anzeichen für eine essentielle Rolle der ALDH-2 für die Nitroglyzerin-Bioaktivierung – Humanstudien

7 Klinische Relevanz der ALDH-2 Aktivität für die Entstehung der Nitrattoleranz

8 Ist die ALDH-2 in weißen Blutzellen ein valider Marker für eine Nitrat-induzierte Tachyphylaxie? Kann eine Liponsäure Co-Therapie eine Nitrat-induzierte Tachyphylaxie unterdrücken? Gibt es Unterschiede zwischen PETN und GTN? 8

9 Vasodilatatorische Wirkung von GTN und PETN nach 30 bzw
Vasodilatatorische Wirkung von GTN und PETN nach 30 bzw. 120 min gemessen mittels Durchmesser der A. brachialis Daiber and Wenzel, unpublished 9

10 ALDH-2 Aktivität im Vollblut – Effekte von ALDH Inhibitoren und Stimulatoren
Daiber and Wenzel, unpublished 10

11 Zusammensetzung der verwendeten Blutfraktionen
Daiber and Wenzel, unpublished 11

12 Monozytäre (WBC) ALDH-2 Aktivität – normalisiert auf Protein oder Zellen
Daiber and Wenzel, unpublished 12

13 Monozytäre (WBC) ALDH-2 Aktivität – Effekte einer in vivo Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons.
Daiber and Wenzel, unpublished 13

14 Effekte einer in vivo Co-Therapie mit Liponsäure auf die Nitroglyzerin-induzierte klinische Toleranz in Ratten NO ROS MDA Kontrolle (NaCl, 8 d), Nitroglyzerin (30 mg/kg, 8 d), Liponsäure (100 mg/kg) + Nitroglyzerin (30 mg/kg, 8 d) Dudek et al., Eur. J. Pharmacol. 2008 14

15 Antioxidative Kapazität im Serum – Effekte einer in vivo Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons.
Daiber and Wenzel, unpublished 15

16 Akute Effekte von Nitraten – eine Studie zur ROS/RNS Freisetzung in Kaninchen
Schwemmer and Bassenge, Cardiovascular Drugs and Therapy 2003 16

17 Thromboxan Spiegel im Serum – Effekte einer in vivo Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons.
Daiber and Wenzel, unpublished 17

18 Gefäßfunktion, oxidativer Stress und ALDH Aktivität – Effekte einer chronischen in vivo Behandlung mit Nitroglyzerin Daiber and Wenzel, unpublished 18

19 Zusammenfassung und Schlussfolgerung
Daiber and Wenzel, unpublished 19

20 Rolle der ALDH-2 als antioxidatives System
Wenzel et al., Biochem. Biophys. Res. Commun und Cardiovasc. Res. 2008 20

21 Rolle der ALDH-2 als antioxidatives System
p=0.001 Wenzel et al., Cardiovasc. Res. 2008 21

22 Aktivierung der ALDH-2 schützt das Herz vor ischämischen Schäden
Chen et al., Science 2008 22

23 Schutz der ALDH-2 Aktivität und Expression unter PETN Therapie als mögliche Erklärung für kardioprotektive Eigenschaften Wenzel et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007 23

24 Vielen Dank ! Prof. Dr. Thomas Münzel Dr. Philip Wenzel und Dr. Matthias Oelze Dr. Dr. Tommaso Gori und Dr. Eberhard Schulz Dr. Ascan Warnholtz und Dr. Mir A. Ostad Dipl. Biol. Swenja Schuhmacher Jörg Schreiner, Nicole Schramm und Merle Götz Johanna Müller, Lena Steinhoff, Moritz Brandt, Swaantje Schuppan, Sebastian Göbel, Jennifer Diaz-W., Falk Mäthner und Marcus Hortmann Der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Mu1079/6-1, SFB 553/C17), der Europäischen Union (EVGN) und Actavis Deutschland GmbH für die finanzielle Unterstützung