St.v.Harsdorf, KMT, Klinik f. Innere Medizin III, Univ.-Klinik Ulm

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1 St.v.Harsdorf, KMT, Klinik f. Innere Medizin III, Univ.-Klinik Ulm
Cord Blood Transplantation (UCBT): eine sinnvolle Option für Erwachsene? 20. Nationaler Pflegekongress Ulm St.v.Harsdorf, KMT, Klinik f. Innere Medizin III, Univ.-Klinik Ulm

2 UCBT: Grundlagen In ca. 30% HLA-id. Fam.-Spender
In ca. 15% (300 Fälle/Jahr) kein Spender verfügbar (von ca. 9 Mio. Spendern ww) CIBMTR : 3226 (<18J.),1297 (>18J.) Seit ca. 10 J. CB-Banking in Mannheim, Einlagerung von ca Units (ww ) Seit 2003 Einbindung in NETCORD Kosten: unterschiedlich (ca Eur)

3 Trend: mehr Erwachsene
Eurocord: International Registry on Cord Blood Transplantation: Bericht 2008 Zahl an UCBT/Jahr: Single-unit UCBT nach Alter: Verwandt: 473 Unverwandt: 3835 Zunahme: Kinder: 2036 Erwachsene: 1690 Trend: mehr Erwachsene

4 Cord Blood Banking: globale UCB Banken und ihre Beziehung zu Cord Blood-Registern
J Barker, Hematology 2007

5 UCBT: Anforderung eines CB-Transplantates
Einleitung einer FS-Suche (BMDW) Antrag zur Genehmigung: Clearingstelle ZKRD Positives Votum Kostenzusage der KK Aktivierung entspr. CB-Register/CB-Bank Auswahl CB unit (HLA-Match/Zellzahl)

6 UCBT: Ablauf der Nabelschnurentnahme
Aufklärung und schriftliches Einverständnis der Mutter Infektionsmarker der Mutter Genetische Familienanamnese beider Eltern Kreißsaaldokumentation der Geburt Gewinnung des Nabelschnurblutes mittels steriler Abnahme aus der Nabelschnur nach erfolgter Entbindung

7 Asservierung des Nabelschnurblutes
Approx. 1 x 107 NC/ml CD34+-ZZ: 1-2% Mindestvolumen: 68 ml Lagerung: 22 +/- 4°C Max. Zeit bis zur Kryokonservierung: 36-48h Steinbrook R, NEJM 2004

8 UCBT: Vorteile und Nachteile
PRO CONTRA Rasche Verfügbarkeit Unkomplizierte Asservierung Kein Risiko für den Spender Bessere Toleranz e. HLA-Inkompatibilität Niedriges Übertragungsrisiko v. Infektionen (CMV,EBV) Ca. 10fach niedrigere Zahl an nukleären Zellen (NC) und CD34+-Stammzellen Entwicklung potenzieller Abnormalitäten der kindl. HSC und deren Effekt auf den Empfänger Gewinnung eines second grafts oder Donorlymphozyten nicht möglich

9 Problemfelder der UCBT
Diskussionspunkte Kontamination des CBT mit maternalen T-Lymphozyten Inadäquate Dosis an HSC Immun- inkompentenz Lethale GVHD Verzögertes Engraftment/ Abstoßung Infektionen Rezidiv

10 California Blood Bank Society and the
Presented by the California Blood Bank Society and the Cord Blood Forum

11 UCBT: State of The Art Vergleich UCBT/BMT: Ist eine CBT eine reelle Alternative? Single-unit oder double-unit oder >... Transplants? Spenderauswahl, Auswahl des CBT Immunrekonstitution Ist die GVHD-Inzidenz wirklich niedriger? Gibt es einen GvL-Effekt?

12 Retrospektive Analyse UCBT vs unrel
Retrospektive Analyse UCBT vs unrel. BMT bei Erwachsenen mit AL (n = 682): Patientencharakteristika UCBT (n = 98) Unrel BMT (n = 584) Med. Alter y (r) 24,5 (15-55) 32 (15-59) Med. Gewicht kg (r) 58 (38-92) 68 (40-108) TNC x 107/kg (med.) 2,3 2,9 Status vor Tx 1.CR: 27% adv.: 52% 1.CR: 34% adv.: 34% Vorherige auto-Tx 19% 8% Rocha V, NEJM Nov 25, 2004: 351, 22

13 UCBT vs unrel. BMT bei Erwachsenen mit AL: n = 682 (Eurocord+EBMT ): verzögertes Engraftment an d+60 UCBT: n = 98 BMT: n = 584 89% 75% Median bis Neutroph>500: UCBT: 26 d BMT: 19 d Graft failure: UCBT: 20% BMT: 7% Rocha V, NEJM Nov 25,2004; 351, 22

14 Outcome von Pts mit AL: UCBT vs unrel
Outcome von Pts mit AL: UCBT vs unrel. BMT n = 682: 2-y-RR/LFS/OS: kein signif. Differenz (26/39%) 44/38% 23/23% 33/38% 36/42% Rocha V, NEJM Nov 25, ;22

15 Physiologie des Engraftments
Suffiziente Immunsuppression des Empfängers Adäquate Zahl an hämatopoetischen Progenitoren (Verlust im hepat. und pulmonalen Kreislauf!) Adhäsion an das KM-Gefäßendothel Stem cell homing Selbsterneuerung/-Differenzierung J Wagner, L.A. 2008

16 UCBT: verzögertes Engraftment: Klinische Problematik
Erhöhtes Infektionsrisiko und transplantationsassoziierte Mortalität Verlängerte Hospitalisierung und steigende Kosten

17 Einfluss v. Zellzahl auf Engraftment single-UCBT:n = 991
Med. Alter: 9,2 J (1 Mo. – 62 J.) Zeitraum: 1993 – 2005 Dx: ALL (45%), AML (33%), CML (12%), MDS (7%) TNC: med. 4 x 107/kg (r: 0,7 – 28) HLA-Match: 6/6: 5% 5/6: 33% 4/6: 56% 3/6: 6% J Barker, Sloan Kettering, L.A.2008

18 UCBT: signifikant verbessertes Engraftment bei höherer TNC x 107/kg (n = 991)
NC >2,5 x 107/kg : ca % Engraftment an Tag +56 NC < 2,5 x 107/kg: ca % Engraftment an Tag + 56 P < 0.001 J Barker, L.A. 2008

19 Outcome von 562 Pts nach UCBT: retrospektive Analyse : Auswirkung der HLA-Kompatibilität auf EFS/Engraftment EFS deutlich schlechter bei > 2-Locus-Mismatch HLA-Mismatch Inzidenz Engraftment (%) 100 1 82 2 78 3 69 P 0.004 Rubinstein P NEJM Nov ; 539

20 kein fortgeschrittener Krankheitsstatus NC > 2 x 107/kg Infus.
UCBT: Einfluss der Zelldosis und der HLA-Kompatibilität bei Pat. mit malignen hämatologischen Erkrankungen (n = 925, Eurocord): günstige Prognosefaktoren Engraftment Neutroph. 0/1-Locus-Mismatch kein fortgeschrittener Krankheitsstatus NC > 2 x 107/kg Infus. Engraftment Thrombo. - 0/1-Locus-Mismatch - kein fortgeschrittener Krankheitsstatus CMV-Seronegativität d. Pat. TRM kein fortgeschrittener Krankheitsstatus Rezidiv 2-3-Locus-Mismatch E Gluckman, L.A. 2008

21 Eurocord Database: Single-/Double-UCBT
01/ /2007 Älter als 16 Jahre 841 Patienten In 23 Ländern 161 Transplantationszentren (83 EBMT-Zentren) 30 Cord Blood Banken 18% 82% Single-UCB: 691 V Rocha, L.A. 2008

22 Double-UCBT nach dosisreduzierter Konditionierung: Phase-II-Studie (n = 51): Pat.-Charakteristika und Ergebnisse (J Antin, L.A. 2008) Alter med. Med. Nachbeob. 49 J (19-67) 20 mo. Engraftment med. ANC > 500: d+21 PLT>20.000: d+42 Konditionierung Flu/Mel/ATG Graft failure/loss 9,4% GVHD-Prophylaxe (n) CsA/MMF: 21 Sir/Tac: 1-J-Rezidivrisiko 19% Diagnose NHL/HD: /7 AMLCR1/CR2: 10/7 MDS: TRM d+100/1 Jahr EBV-LPD Spenderleukämie Atyp. Infektionen 13,2/26,4% 11% 3,7% 23% TNC med. CD34 med. HLA-Mismatch (n) 4,5 x 107/kg 1,9 x 105/kg 4/6,4/6-4/6,5/6- 5/6, 5/6:36/12/5 1/2/3-J-OS 1/2/3-J-PFS aGVHD II-IV cGVHD 71/53/49 % 60/45/41 % 21%

23 UCBT: Spenderauswahl KM/PBSC UCB Haplo-SC Med. Zeit zur Suche 3-6 Mo.
Nicht verfügbare Spender 20-30% Ca. 1% nein Seltene Haplotypen 2 - 10% 20% n.a. Probleme bei der Transplantat-gewinnung HLA-Kompatibilität Zelldosis Unzureichende Mobilisierung Änderung des Tx-Zeitpunktes schwierig leicht Immuntherapie (SLT) möglich Nicht möglich In Einzelfällen Übertragungspoten-zial viraler Infektionen ja Übertragungspoten-zial erbl. Erkr. Transplantatspezif. Probleme GVHD Verzögertes Engraftment/Immunrekonstitution Fehlen des GVL-Effektes, verz. Immunrekonst. E Gluckman, L.A.2008

24 UCBT: Minnesota-Algorithmus der CB-Unit Auswahl
Pts mit hämatologischen Erkrankungen, KEIN geeigneter Spender in absehbarer Zeit (innerhalb von 3 Monaten) verfügbar CB-unit mit 1- Locus Mismatch >= 2,5 – 3 x 107 NC/kg (kryo.) Ja Nein Single-unit- UCBT Double-unit- UCBT Jede Unit Max. 1-Locus-Mismatch untereinander; > 1,5 x 107 NC/kg E Gluckman, L.A. 2008

25 UCBT: verzögerte Immunrekonstitution (n = 32, med. Alter 33,5 J, med
UCBT: verzögerte Immunrekonstitution (n = 32, med. Alter 33,5 J, med. Nachbeob. : 221 d) d+100 CB: < 5% CD4+ CD8+ CB: < 5% K Komanduri, BLOOD Dec 2007, vol 110, no. 13

26 UCBT: Immunrekonstitution
Status der B-, vorallem T-Zell-Lymphopenie Funktionelle Immundefizienz über lange Zeit, weil: Ausschließlich naive, immature T-Zellen im CB vorhanden sind Die Funktion des Thymus eingeschränkt ist Beschleunigung der Thymopoese (KGF), adoptiver T-Zelltransfer Höheres Risiko an viralen und Pilzinfektionen B Blazar, L.A. 2008

27 UCBT: Zusammenfassung
UCBT bei Erwachsenen möglich (einschl. RIC) GVHD-Inzidenz insgesamt niedriger ohne erhöhte Rezidivrate Vergleichbare 2y-RR und OS UCBT vs BMT Eingeschränktes/verzögertes Engraftment, auf >90% verbessert bei Double-UCBT (J. Wagner) Datenauswertung basiert auf z.T. sehr heterogenen Patientenpopulationen Problem der Spenderleukämien/EBV-Infektionen

28 UCBT: zukünftige Strategien
Stellenwert in prospektiven vergleichenden Phase-II-Studien mit PBSCT prüfen Indikationsstellung prüfen: Patienten mit HR-Situation, für die in absehbarer Zeit kein geeigneter anderweitiger Spender verfügbar ist, ethn. Minoritäten, ältere Pts Verbesserung der Transplantatqualität möglichst hohe Zellzahl (> 2,5 x 107 NC/kg od. > 1,7 x 105 CD34+/kg): double oder multi unit-UCBT, ex-vivo-Expansion HLA-Match: max. 2-Locus-Mismatch akzeptabel CB-Banking: größere Bestände anlegen

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