E. Dikomey Lab. für Strahlenbiologie & Exp. Radioonkologie

Präsentation zum Thema: "E. Dikomey Lab. für Strahlenbiologie & Exp. Radioonkologie"—  Präsentation transkript:

1 E. Dikomey Lab. für Strahlenbiologie & Exp. Radioonkologie
3. Kursus für Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-Hals-Tumoren Hamburg; 2. – 3. Februar 2012 Prinzipen der Tumorbiologie als Basis für medikamentöse Tumortherapie bei Kopf-Hals-Tumoren E. Dikomey Labor für Strahlenbiologie & Experimentelle Radioonkologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf E. Dikomey Lab. für Strahlenbiologie & Exp. Radioonkologie

2 Ziel einer Tumortherapie:
Heilung Inaktivierung aller Tumorzellen Welche Dosis wird benötigt? Schonung des Normalgewebes möglichst geringe Schädigung des Normalgewebes

3 Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Zellkultur unbestrahlt 100 Zellen 33 Kolonien Bestrahlung Monolayer Zellkultur Zell- Suspension Zellvereinzelung Trypsin Aussaat (Kolonien) bestrahlt 100 Zellen 15 Kolonien

4 Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Zellkultur unbestrahlt 100 Zellen 33 Kolonien bestrahlt 100 Zellen 15 Kolonien

5 Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor Klinische Studien!! Präklinische Untersuchungen 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen

6 Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor Klinische Studien!! Präklinische Untersuchungen 42 Gy viele überlebende Tumorzellen 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen

7 Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor Klinische Studien!! Präklinische Untersuchungen 50 Gy 42 Gy viele überlebende Tumorzellen 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen eine einzige überlebende Tumorzelle = Rezidiv (keine Heilung)

8 Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor Klinische Studien!! Präklinische Untersuchungen 60 Gy 50 Gy 42 Gy viele überlebende Tumorzellen 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen eine einzige überlebende Tumorzelle = Rezidiv (keine Heilung) alle Tumorzellen wurden abgetötet = Heilung

9 Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor 60 Gy 50 Gy 42 Gy viele überlebende Tumorzellen 33 Gy sehr viele überlebende Tumorzellen eine einzige überlebende Tumorzelle = Rezidiv (keine Heilung) Tumorkontrolle alle Tumorzellen wurden abgetötet = Heilung

10 Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor berechnet aus Anzahl der Klone gemessen Tumorkontrolle Tumorkontrolle: wenn die letzte klonogene Tumorzelle inaktiviert wurde! (Tumorstammzellen)

11 Heilungen: Welche Dosis wird benötigt?
Tumor Baumann et al. Nat Rev Cancer 2008, 8:

12 Heilungen Inaktivierung aller Tumorzellen Welche Dosis wird benötigt?
Wie bewirkt Bestrahlung eine Abtötung der Tumorzellen? Abtötung = Verlust der Teilungsfähigkeit unbestrahlt bestrahlt

13 Nicht - und falsch- reparierte DSBs Chromosomen- aberrationen
Verlust der Teilungsfähigkeit Verlust der Teilungsfähigkeit Nicht - und falsch- reparierte DSBs Letale Chromosomen- aberrationen p53 Apoptose Bestrahlung DNA Schäden Mitotischer Zelltod p21 G1-Arrest

14 Nicht - und falsch- reparierte DSBs Chromosomen- aberrationen
Verlust der Teilungsfähigkeit Bestrahlung DNA Schäden Tumorzellen (p53 wt) nach 4Gy Mitotischer Zelltod G1-Arrest Apoptose Nicht - und falsch- reparierte DSBs Letale Chromosomen- aberrationen p53 p21 p53 5% ca. 30% Mitotischer Zelltod G1-Arrest Apoptose 65% Verlust der Teilungsfähigkeit

15 Nicht - und falsch- reparierte DSBs Chromosomen- aberrationen
Verlust der Teilungsfähigkeit Bestrahlung DNA Schäden Tumorzellen (p53 mut) nach 4Gy Mitotischer Zelltod G1-Arrest Apoptose Nicht - und falsch- reparierte DSBs Letale Chromosomen- aberrationen p53 p21 p53 ca. 0-1% 3% Mitotischer Zelltod G1-Arrest Apoptose 97% Verlust der Teilungsfähigkeit

16 Verlust der Teilungsfähigkeit
Mitotischer Zelltod Röntgen- strahlung (Photon) Ionisation !!!

17 Nachweis von DNA-Doppelstrangbrüchen
Verlust der Teilungsfähigkeit Mitotischer Zelltod P P-H2AX-Foci Nachweis von DNA-Doppelstrangbrüchen LigaseIV KU70 KU80 DNA-PK P XRCC4

18 Nachweis von DNA-Doppelstrangbrüchen
Verlust der Teilungsfähigkeit Mitotischer Zelltod P P-H2AX-Foci Nachweis von DNA-Doppelstrangbrüchen LigaseIV KU70 KU80 DNA-PK P Doppelstrangbruch-Reparatur ist sehr effektiv % werden repariert - 1-4% werden nicht bzw. falsch repariert XRCC4

19 Verlust der Teilungsfähigkeit
Mitotischer Zelltod

20 Verlust der Teilungsfähigkeit
Mitotischer Zelltod

21 von 2 Doppelstrangbrüchen
Verlust der Teilungsfähigkeit Mitotischer Zelltod Falschreparatur von 2 Doppelstrangbrüchen

22 von 2 Doppelstrangbrüchen
Verlust der Teilungsfähigkeit Mitotischer Zelltod G01-Phase Mitose S-Phase azentrisches Fragment Mikronuklei - Verlust an DNA - Verlust an Proteinen Falschreparatur von 2 Doppelstrangbrüchen

23 Verlust der Teilungsfähigkeit
Mitotischer Zelltod mit Mikronuklei ohne Mikronuklei

24 Nicht - und falsch- reparierte DSBs Chromosomen- aberrationen
Verlust der Teilungsfähigkeit Mitotischer Zelltod + Cis-Platin + EGFR-Inhibitor + HPV Bestrahlung DNA Schäden Nicht - und falsch- reparierte DSBs Letale Chromosomen- aberrationen p53 p21 p53 Mitotischer Zelltod G1-Arrest Apoptose Verlust der Teilungsfähigkeit

25 EGFR-Inhibition und Bestrahlung
normal Tumor

26 EGFR-Inhibition und Bestrahlung
normal Tumor

27 EGFR-Inhibition und Bestrahlung
Bonner et al NEJM advanced head&neck tumor n=424 Fragen: Mechanismen Heterogenität Normalgewebereaktion

28 EGFR-Inhibition und Bestrahlung
Bonner et al NEJM advanced head&neck tumor n=424 Fragen: Mechanismen Heterogenität Normalgewebereaktion

29 EGFR-Inhibition und Bestrahlung
Tumor Tumor Heterogenität bezüglich der Inhibitoren je mehr EGFR desto stärkere Hemmung der Proliferation aber nur bei Tumoren ohne Mutation im KRas-Gen

30 EGFR-Inhibition und Bestrahlung
Tumor Tumor Heterogenität bezüglich der Inhibitoren Heterogenität bezüglich der Tumoren/Zelllinien Parameter unklar EGFR-Amplifikation ? KRas Mutation ? P53wt ?

31 EGFR-Inhibition und Bestrahlung
EGFR-Amplifikation SAS CEP7 EGFR Gurtner et al. R&O 2011 XT XT + erlot. XT + cetuxim.

32 Strahlentherapie und HPV
J Clin Oncol 24: © 2006

33 Strahlentherapie und HPV
J Clin Oncol 27: Rieckmann et al. IJROBP in prep.

34 Fragestellungen / Zukunft
… EGFR-Inhibition Ursachen der Heterogenität identifizieren Molekulare Marker identifizieren Therapie stratifizieren!!! HPV Molekularen Ursachen identifizieren Marker für die heterogene Wirkung Ziel: Therapie stratifizieren Danke für Ihre Aufmerksamkeit

35 Zellkultur: EGFR-Inhibition und Strahlenempfindlichkeit
mut + KRas wt Mitot. Zelltod Mitot. Zelltod p53 mut + G1- Arrest Heterogenität bezüglich der Inhibitoren Heterogenität bezüglich der Zelllinien P53 abhängig KRas-Mutation abhängig

36 Tumor: EGFR-Inhibition und Strahlenempfindlichkeit
○ Control  BIBX(TKI) FaDu ○ 40Gy  BIBX(TKI) + 40Gy ○ X  X+BIBX(TKI) Tumor ○ Control  Cetuximab FaDu ○ 40Gy  Cetuximab + 40Gy ○ X  X+Cetux großer Effekt auf Proliferation aber keine Verbesserung bezgl. Heilung zusätzlich Gewebe-abhängige Effekte (Tumorstammzellen)

37 EGFR-Inhibition und Bestrahlung
Bonner et al NEJM advanced head&neck tumor n=424 Fragen: Mechanismen Heterogenität zellulär geweblich

38 Zellkultur: EGFR-Inhibition und Strahlenempfindlichkeit
KRas mut APR Heterogenität bezüglich der Inhibitoren Heterogenität bezüglich der Zelllinien P53 abhängig KRas-Mutation abhängig

39 EGFR-Inhibition und Bestrahlung
normal KRasmut APR Tumor