Tips und Tricks aus der Dysplasiesprechstunde

Präsentation zum Thema: "Tips und Tricks aus der Dysplasiesprechstunde"—  Präsentation transkript:

1 Tips und Tricks aus der Dysplasiesprechstunde
European Traiing Center H. Kölbl Universitätklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten Johannes-Gutenberg-Universät Mainz

2 Aber: weiterhin 7000 Neuerkrankungen knapp 2000 Todesfälle pro Jahr
Nach §25 Abs. 2 SGB V haben alle Frauen ab dem 20. LJ. einmal jährlich Anspruch auf ein Zervixkarzinom-Screening Inzidenzrate von 40,5 / (1971) auf 11,2 / (1996) Mortalität sank in den letzten 15 Jahren um 40 % Inzidenz des Zervixkarzinoms in Deutschland seit Screening-Einführung 1971 Aber: weiterhin 7000 Neuerkrankungen knapp 2000 Todesfälle pro Jahr

3 Aktuelle Probleme Screeningfrequenz Qualitätsmanagement
Zertifizierung des Labors Finanzierung von Screening-Programmen Kolposkopie HPV Neue Technologien

4 Warum überhaupt Dysplasiesprechstunden
Warum überhaupt Dysplasiesprechstunden ? oder: Was kann eine Dysplasiesprechstunde leisten ? „Qualitätssicherung in der operativen Gynäkologie“ , Schriftreihe Bundesm. Ges. , Band 98 , 1994: Beispiel Zervixchirurgie : 44 Projektkliniken (NRW): Pat. Präoperativ (in Klinik): 18,8 % Kolposkopie, 19,7 % Zytologie 68, 9 % (Abrasiones,PE, Konisatioen): Kein pathologischer Befund 21,5 % (1994), 31,8 % (1995) (nur Konisationen): kein pathologischer Befund Durchschnitt aller Kliniken: 26,2 % (0-66,7 %) : keine Pathologie !

5 Warum überhaupt Dysplasiesprechstunden
Warum überhaupt Dysplasiesprechstunden ? oder: Was kann eine Dysplasiesprechstunde leisten ? Vergleichsgruppe Dysplasiesprechstunde (n=1246): Differentialkolposkopie prä-OP 98 % abnorme T-Zone, Sensitivität der kolposk.gest. Zyto: 86 %, Punctum max. in 86 % getroffen, Kombination Kolpo.+ Zyto diagnostiziert die ektozervikale CIN in 98 % Dysplasiesprechstunde Lüneburg (Konisationen , n= 1591 : in 1,4 % keine Dysplasie

6 Progressionstendenzen der CIN
Östor et al, 1993

7 Kolposkopie u. Krebsfrüherkennung

8 Warum dann so wenig Akzeptanz ??
Zu hoher Zeitbedarf ? Zu hoher Aufwand / Kosten ? Mangelnde Ausbildung in Kliniken ? Mangelnde Entlohnung in der Praxis ?  EBM ( D ) : keine adäquate Abbildung !  Frankreich : ca. 200 Eur.  USA : 400 – 600 $

9 ?? Folgen ?? Unnötige Operationen („Diagnostische Konisation“)
Unnötige Kosten Nihil nocere  Spätfolgen Frühgeburten, Vorz. BS, Stenosen Handlungsbedarf !!

10 Geschichte der Kolposkopie
Hans Hinselmann ( ) 1925: Entwicklung des 1. Kolposkops (aus Leitz- Mikroskop) (damals (vor dem Pap-Abstrich) galten Karzinome < 4 cm als Frühformen des Cx- NPL) 1936: Schillersche Jodprobe 1938: Erweiterte Kolposkopie ( Essigsäure, Jodlösung ) Leitzsche Präparierlupe mit Stativ, 1930 Vergr. 3,5 fach, 7 fach, 10,5 fach

11 Geschichte der Kolposkopie
20er Jahre: Österreich „Demarkationszone“ - Kermauner „Inzipientes Karzinom“ - Schiller 30er Jahre: 1.Kolposkopiesprechstunden in Jena (Mestwert) u. Zürich ( Wespi ). Jodprobe als Screening, Schillersche Abschabung - Nomenklaturstreit kolposkopische Befunde vs. Pathologische Begriffe (z.B. Metaplasie) 1972 : Gründung der Arbeitsgemeinschaft „Cervix uteri“ (Wiesbaden),heute AG f. Zervixpathologie u. Kolposkopie

12 Der „Vater“ der Zytologie
George N. Papanicolaou (1883 – 1962)

13 Aktuelle Situation der Krebsvorsorge des Zervixkarzinoms in Deutschland
Nach §25 Abs. 2 SGB V haben alle Frauen ab dem 20. LJ. 1xjährlich Anspruch auf ein Zervixkarzinom-Screening Proaktives systematisches Screening (opportunistisch) Teilnehmerrate ca. 50% der GKV jährlich (über 60 Jähr. <20%) Abnahme 90% durch Gynäkologen, 10% Hausarzt Musterung durch zytolog. Assistenten ca. 7 min auffällige, unklare Befunde sowie ca. 10% unauffällige Befunde Nachmusterung durch Arzt 1995 Ausgabe von 1,4 Milliarden DM für Früherkennung

14 Konventioneller Pap Test

15 ThinPrep® Pap Test ThinPrep® Pap Test von der FDA Mai 1996 zugelassen

16 Fazit Aufgrund der Datenlage kann derzeit keine Empfehlung zu Dünnschichttests außerhalb von Studien gegeben werden Es fehlt EBM-Nachweis des klinischen Nutzens für Patienten 100€ für Privatversicherte oder IGEL-Leist. Falsch pos. Egebnisse führen zu weiteren Untersuchungen Zuverlässige Informationen über Verbesserung der Testgenauigkeit beim konventionellen Pap-Test: -geeignete Abstrichinstrumente -Rückmeldung über Abstrichqual. -Senkung der Entnahmefehler

17 Aufgaben der Kolposkopie
Frühdiagnose der Vor- und Frühstadien Differenzierung der gutartigen Gefäß- und Epithelveränderungen an Zervix, Vagina und Vulva Verlaufs- und Therapiekontrolle Abgrenzung normales von abnormalem Epithel Erstabschätzung viraler Infektionen (HPV)

18 Dysplasiesprechstunde – Grundausstattung – Specula, Zangen, Pinzetten, Zervixspreizer

19 Dysplasiesprechstunde – Grundausstattung – Lösungen
Essigsäure 3 / 5 %, Schiller´sche Jodlösung, Natriumbisulfit, Toulidinblau

20 Dysplasiesprechstunde – Grundausstattung – Zytologiematerial / Mikrobiologie / HPV

21 Dysplasiesprechstunde – Grundausstattung – Histologische Sicherung
Stanzen, Biopsiezangen, ECC ,Lokalanästhesie Nahtmaterial, Blutstillung (Fecl³), Tamponaden

22 Dysplasiesprechstunde – Untersuchungsgang -
Anamnese Untersuchung am besten mittzyklisch Inspektion / Palpation Vulva (!) Pap-Abstrich ( Ekto-/Endozervix) : TZ ! HPV- Abstrich Essigsäure ( 1-2 Min. einwirken lassen!) ggf. Schiller´sche Jodprobe Kolposkopisch gesteuerte PE („Target Biopsie“) Blutstillung: Fe³Cl, Tabotamp Bild-/ Befunddokumentation ( Verlaufskontrolle!) Besprechung  Realistischer Zeitaufwand: 20 Min.

23 Die Essigprobe 1 Dysplastisches Epithel: Nach Essig
reflektiert das Epithel, die Gefäßschicht wird nicht erreicht Normales Epithel: Licht wird vom Stratum vasculare reflektiert

24 Die Essigprobe 2 Dynamische Untersuchung ! je schneller weiß
je intensiver weiß je länger anhaltend DESTO SUSPEKTER CIN CIN 3

25 Die Jodprobe Von Schiller 1928 entdeckt
jodhaltige Lösung färbt glykogenhaltige (gesunde / reife) Plattenepithelien an (Iod 5,0g , Kaliumjodid 10,0 g )

26 Grundlagen der Kolposkopie
Kolposkopische Begriffe

27 Kolposkopische Nomenklatur im Wandel der Zeit Hinselmann
Hinselmann defínierte die Begriffe: Leukoplakie Grund (Leukoplakiegrund  Punktierung) Felderung  Mosaik „Matrixbezirke“ „Mutterboden“ für Cx.-Ca. Entstehung

28 Kolposkopische Nomenklatur im Wandel der Zeit Weltkongreß 1978

29 Kolposkopische Nomenklatur im Wandel der Zeit 1990 - Rom -

30 Kolposkopische Nomenklatur im Wandel der Zeit Weltkongreß 2002

31 Kolposkopische Nomenklatur im Wandel der Zeit - Deutschsprachiger Raum , aktuell -

32 Grundlagen der Kolposkopie Physiologische und nicht dysplastische Veränderungen
 Originäres Plattenepithel  Ektopie  Metaplasie  Ovula nabothii  Polyp  Transformationszone (TZ) (Platten/Adenoepitheliale) Übergangszone (ÜZ)

33 Kolposkopie der Dysplasien Grundbegriffe
Essigweißes Epithel Mosaik Punktierung Leukoplakie Atypische Gefäße

34 Kolposkopie der Dysplasien Essigweißes Epithel
Essigsäure Aufquellen der Zytokeratinfilamente Gradingkriterien: Farbe : Weiß vs. Opak (je schneller, je intensiver, je länger  desto suspekter Oberflächenbeschaffenheit Gefäßabstand Jodaufnahme

35 Kolposkopie der Dysplasien Mosaik
Mosaik ( „Felderung“) Atypisches Epithel wächst blockartig in die Zervixdrüsen der Transformationzone ein. Durchscheinen des Gefäßstromas zwischen den Epithelblöcken Zartes Mosaik: Im Niveau bei Metaplasie und Entzündung Grobes Mosaik: Oft mit Niveauunterschied; bei CIN

36 Kolposkopie der Dysplasien Punktierung
Tangential angeschnittene Kapillarschlingen scheinen durch Zarte Punktierung: Häufig bei Entzündungen Grobe Punktierung („Grund“) : Suspekt auf Dysplasie

37 Kolposkopie der Dysplasien Leukoplakien
Leukoplakie („weißer Fleck“) Mit bloßem Auge erkennbare Hyperkeratose Definitionsgemäß VOR Essiganwendung

38 Kolposkopie der Dysplasien Atypische Gefäße
Bizarr „Korkenzieherartig“ Kaliberschwankungen Gefäßabbrüche Suspekt auf Dysplasie / Ca.

39 Zusätzliche Dysplasiekriterien ( nach A.Schneider)
„Inner border“ : Unterschiedliche Weißfärbung innerhalb einer Läsion Wallartige Drüsen: Erhabene Drüsenausführungsgänge Zungenphänomen ( „Ridge Sign“): Dysplasieareal ragt zungenförmig in das Drüsenepithel Bergrückenphänomen:Dysplasie ragt über das Niveau empor

40 „Ridge-Sign“ / „ Inner Border“
Zungenphänomen ( „Ridge Sign“): Inner border“ : Unterschiedliche Weißfärbung

41 CIN Zytologie / Histologie
München II Nomenklatur Separate Abstriche: Ekto- / Endozervix ( möglichst Endo-Brush) – sofort fixieren Evtl. HPV „Target Biopsie“ aus punctum maximum Endocervikal- Cürettage bei Typ 3 TZ

42 CIN - Therapie Destruktion – Laser
Benigne Befunde :  Papillom, symptom. Ektopie … CIN 1 / CIN 2 Wenn ektozervikal, TZ vollständig einsehbar Nur nach Biopsie ! kooperative Pat. / Verlaufskontrollen !

43 CIN - Therapie Resektion
Methode: Laser, Skalpell, HF- Chirurgie (LOOP, LLETZ) Indikationen: CIN 1 / 2 persistierend, ( ca. 2 Jahre ) v.a. mit endozervikaler Ausdehnung,  CIN 2 endozervikal CIN 3 Glanduläre Läsionen : CGIN

44 CIN Nachsorge In sano : Kolp. / Zyto nach 3 Mon. , dann 6 mtl.
Non in sano : Ektocervix: Kolpo./Zyto. 3 mtl.  Persistenz / Progression: Destruktion bzw. Exzision Endozervix: Kolpo.(Zervixspreizer !) / Endo-Brush/ ECC  Persistenz : Re-Koni

45 Dysplasien und Schwangerschaft
HÄUFIGKEIT VON AUFFÄLLIGEN PAP-ABSTRICHEN in der Schwangerschaft Hacker : (1982) 0,6 – 3,6 % Campion: (1983) ~ 5 % Kaminsky: (1992) ~ 7 % Ueki et al. (1995) ~ 2% Melsheimer: (1993) ~ 1 % Palle et al.: (2000) ~ 5 % Häufigkeit der invasiven Karzinome: ~ 0,05 % aller Schwangerschaften d.h. für Deutschland bei ca Geburten/anno etwa 400 Schwangere/anno mit invasiven Zervixkarzinomen

46 Physiologische Veränderungen der Cervix uteri in der Schwangerschaft
Zunahme der Zahl und Größe der Blut –und Lymphgefäße Hyperämie des Stromas Proliferation der endocervikalen Drüsenzellen Dezidualisierung des Stromas bis hin zu Deziduapolypen Vertiefung der endozervikalen Krypten Erhöhte Verletzlichkeit der endozervikalen Schleimhaut  erschwerte Diagnostik  Hohes Blutungsrisiko

47 SPONTANE REGRESSIONSRATEN VON CIN NACH VAGINALER ENTBINDUNG
Kiguchi et al ( 1981) 53 % Yoonesi et al. ( 1982) 36% Siddiqui et al. ( 2001) 63% Ahdoot et al. ( 1998) 60% Palle et al. (2000) % Coppola et al. ( 1997) 12%

48 Behandlung von CIN in grav. mittels Schlingenkonisation Erfolg vs
Behandlung von CIN in grav. mittels Schlingenkonisation Erfolg vs.Risiken Ränder in 40% positiv !! Robinson W, Webb S: Gynecol Oncol 1997: 64 :

49 KONSERVATIVES MANAGEMENT VON CARCINOMA IN SITU
26 Pat, alle histologisch gesichertes CIS der Portio beide Pat. nach radikaler OP derzeit rezidiv-frei Coppola A, Sorosky J et al.: Gynecol Oncol 1997; 67 :

50 Warum dann überhaupt Abstrich – Kontrollen ?
73 Patientinnen mit Zervixkarzinom während der Schwangerschaft : oder bis 6 Monate postpartum Rezidivrate bei Sectio: 14 % Rezidivrate bei vag. Entbindung : 59 % Multivarianz: Stärkster prädiktiver Wert bzgl. Rezidiv war die vaginale Entbindung [odds ratio 6,3] Cervical cancer diagnosed shortly after pregnancy: Prognostic variables and delivery routes Sood AK, Sorosky JI, Mayr N, Anderson B et al. Obstet Gynecol 2000; 95:

51 Dysplasien in der Schwangerschaft Empfehlungen:
Auffällige Abstriche sind in der Gravidität selten Zytologie und Kolposkopie sind zwingend zu fordern Diagnostikum der Wahl ist die kolposkopisch gesteuerte Biopsie und sollte möglichst immer erfolgen Ziel: Sichere Differenzierung zw. Dysplasie und Ca. CIN in graviditate sollte konservativ behandelt werden , 8 - wöchentliche Kolpo.+ Zytologie Die Therapie sollte nach Abschluß des Wochenbettes erfolgen

52 PapillomaVirus Gehört zur Familie der Papovaviridae
Über 200 verschiedene Genotypen Phylogenetisch gut konserviert Zirkulierendes dsDNA Genom (7,000–8,000 Bp) Kapsid ohne Hülle aus 72 pentavalenten Kapsomeren Through the use of DNA sequencing, approximately 200 human PapillomaVirus (HPV) types have been identified to date.1 Approximately 35 of these PapillomaViruses infect the genital tract epithelium. New PapillomaVirus types are defined as possessing <90% homology to known PapillomaVirus types in the E6, E& and L1 genes.2 The protein coat (or capsid) is composed of two structural proteins and has icosahedral symmetry.3 PapillomaViruses contain a single molecule of supercoiled, double-stranded, circular DNA of approximately 8,000 base pairs in length.3 The virion is small and non-enveloped, i.e. it is not enclosed by a viral membrane.3 Kuper H, Adami H-O and Trichopoulos D. Infections as a major preventable cause of human cancer. J Intern Med 2000;248:171–183. Wieland U, Pfister H. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barrasso Eds. Human Papilloma Virus Infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby; p1–18. Syrjänen and Syrjänen. Molecular biology of papillomaviruses. In: Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p.11–46. Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p.11–46.

53 Was ist HPV? HPV = Humanes Papilloma Virus
High risk 16,18,26,31,33,35,39,45,51,52,53,56,58,59,66,68,72,82 HPV 16 Europa HPV 45 Westafrika HPV 39 Zentral-, Südafrika Veränderungen an Haut und Schleimhäuten (Hände, Füße, Genitalbereich, …….) Davon etwa 30 - anogenitale Läsionen

54 HPV-Infektion und Zervixkarzinom
Die HPV-Infektion mit HR-Typen ist als einziger direkter kausaler Faktor für das Zervixkarzinom anerkannt. In fast allen Zervixkarzinomen (>99,7%) ist HPV-DNA der HR-Typen nachweisbar. (Walboomers J.M.M., et al. Journal of Pathology 1999, 189:12-19) Damit sich aber ein Karzinom entwickelt, müssen weitere Faktoren eine Rolle spielen (u. a. Immunstatus, erbliche Prädisposition, Zigaretten rauchen). Nur eine persistierende HPV-Infektion führt zu einem Zervixkarzinom. Je länger eine HPV-Infektion besteht, um so höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich ein Karzinom entwickelt.

55 HPV-Infektion und Zervixkarzinom 2
Über 50% der Frauen machen in ihrem Leben eine HPV-Infektion durch, in über 80% der Fälle ist das Virus nur vorübergehend nachweisbar. Bei ca. 20% der infizierten Frauen kommt es zu einer persistierenden Infektion, aber nur in 10% zu zytologisch erkennbaren Zellveränderungen. Die Präsenz von HPV-DNA der HR-Typen identifiziert sowohl bereits erkrankte Frauen als auch solche mit Risiko zur Entwicklung der Erkrankung. negatives high-risk HPV-Testergebnis und negat. PAP-Test bedeuten sicher kein Ca.-Risiko. Der negative Vorhersagewert ist größer als 99,9%. (Sherman M.E. et al., Journal of the National Cancer Institute, 2003;95:46-52)

56 Indikation zum HPV-Nachweis
Frauen im Rahmen des Krebsfrüherkennungs-Screenings zusätzlich zur Zytologie Patientinnen, mit unklaren zytologischen Befunden zur Triage (Pap Gruppe IIW und III) Patientinnen mit leichtgradigen und mittelgradigen Präkanzerosen zur Vorhersage von Regression, Persistenz oder Progression (Pap Gruppe IIID) Patientinnen nach Behandlung von CIN (Dysplasien) und Zervixkarzinomen Weissenbacher et al. Leitlinien der DGGG April 2003

57 Humanes Papilloma Virus: Krankheiten der Schleimhaut
HPV 6, 11 Low risk >90% aller Kondylome Laryngeale Papillomatose, Condyloma accuminata, Buschke-Loewenstein Tumor HPV 16,18 High risk >70% der Zervixkarzinome Flachwarzen, Bowens D. Dysplasie u. Karzinom d. Zervix, Karzinome der Vulva und Vagina, des Penis und Anus PapillomaViruses belong to their own distinct viral family1. They have a predilection for specific cell types: depending on the type, they infect either surface (squamous) epithelia of the skin or mucous membranes (genital tract). PapillomaViruses are usually grouped according to their pathological associations and tissue specificity – either cutaneous or mucosal. They can be further subgrouped according to their risk of malignant transformation.2 Those types with the potential to cause cancer are classified as high risk, and the rest are classified as low risk. Cutaneous PapillomaViruses The most common result of cutaneous PapillomaVirus infection is the development of a localised benign epithelial neoplasm, or common wart.2 Low risk types associated with both plantar and cutaneous warts include the common types 1, 2, 3, 10 and 27 and the less common types 4, 7, 26, 28, 29, 41, 48, 57, 60, 63 and 65. Very rarely cutaneous PapillomaVirus infection with high risk types such as types 5 and 8 may lead to malignant conditions, such as epidermodysplasia verruciformis. Mucosal PapillomaViruses Mucosal PapillomaViruses can also lead to warts, but in the genital area. 90% of genital warts are associated with human PapillomaVirus types 6 and 11, considered to be low risk for malignant transformation.3 Laryngeal papillomas, associated with types 6 and 11, can be found in both adults and children, but are relatively uncommon. They also tend to affect young children through vertical transmission at birth. Whilst these papillomas are benign, they are associated with significant morbidity. In a Chinese study, aggressive patient management is required – ~5 surgical treatments for patients diagnosed for over 1 year.4 Oncogenic muscosal PapillomaViruses are associated with malignant transformation. The two main types are 16 and % of cervical carcinoma lesions contain PapillomaVirus DNA sequences.5 Oncogenic PapillomaViruses are also responsible for other anogenital cancers – of the vagina, vulva, anus and penis. Their roles have also recently been confirmed in cancers of the aerodigestive tract.6 Bernard HU. The clinical importance of the nomenclature, evolution and taxonomy of human papillomaviruses. J Clin Virol 2005;32:1–6. Syrjänen and Syrjänen. Diagnostic techniques in HPV detection. In: Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p. 89–115. Von Krogh. Management of anogenital warts (condylomata acuminata). Eur J Dermatol 2001;11:598–603. Wang HG and Lin XQ. Diagnosis and treatment of juvenile recurrent laryngeal papillomatosis. Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. 2003;38:421–425. Walboomers J et al. J Pathol 1999; 189: Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M et al. Human papillomavirus and oral cancer: The International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst 2003;95:1772–1783. 1. Wieland et al. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barasso Eds Human papillomavirus. infection: A clinical atlas. Ullstein-Mosby; p.1– Von Krogh. Eur J Dermatol 2001; 11:598– Munoz et al. N Engl J Med 2003;348:518–527

58 Übertragung von Papilloma Virus
Hauptsächlich durch Kontakt mit der Schleimhaut des Genitalbereichs1,2 Perinatal3 Andere4 Infizierte Materialien Digital PapillomaViruses are most commonly transmitted through contact – either genital-genital, oral-genital, genital-anal or skin-to-skin.1 Furthermore, as there is a 10% cumulative incidence of PapillomaVirus infection in virgins, Winer et al established that non-penetrative sexual contact may be a plausible route of transmission.2 However, the use of condoms offers limited protection against the PapillomaVirus infection.3 Microabrasions occur on the epithelial surface allowing virions from the infected partner to gain access to the basal cell layer of the non-infected partners.4 During delivery, mothers with anogenital warts can transmit warts to their baby. Perinatal transmission of Human Pappilloma Virus from women with evidence of PapillomaVirus infection has been seen up to 2.8% of the cases.5 However, the risk of the child developing complications as a result of this exposure is estimated to be one to several hundred exposures.6 An uncommon consequence is neonatal laryngeal papillomatosis, usually caused by human PapillomaVirus type 6 or 11. There is also evidence of vertical (intrauterine) transmission of PapillomaViruses.4 Digital transmission of non-genital skin warts infrequently causes genital warts.2 PapillomaVirus DNA has been detected on bed control panels, light switches and colposcope handles in genitourinary medicine departments. The most likely route of contamination is directly from the physician’s gloved hands.7 PapillomaVirus DNA has also been detected in patient toilets (toilet flush handles, toilet seat and wash basin taps). The most likely route of contamination is directly from the patient.7 Although PapillomaViruses have been detected in a variety of hospital locations, it is not known if this is sufficient to confer infection.7 Giles S. Transmission of HPV. CMAJ 2003;168:1391 Winer RL, Lee S-K, Hughes JP et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218–226. Manhart LE and Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts or cervical neoplasia? Sex Transm Dis 2002;29:725–735. Handsfield HH. Clinical presentation and natural course of anogenital warts. Am J Med 1997;102:16– 20. Watts DH, Koutsky LA, Holmes KK et al. Low risk of perinatal transmission of human papillomavirus: results from a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol 1999;180:774–775. Kawana K, Yasugi T, Yoshikawa H et al. Evidence for the presence of neutralising antibodies against human papillomavirus type 6 in infants born to mothers with condyloma acuminata. Am J Perinatol 2003;20:11–15. Strauss S, Sastry P, Sonnex C et al. Contamination of environmental surfaces by genital papillomaviruses. Sex Transm Infect 2002;78:135–138. 1. Winer et al. AJE 2003;157:218– Giles CMAJ 2003;168: Handsfield. Am J Med 1997;102:16– Strauss et al. Sex Trans Infect 2002;78:135–138.

59 HPV und Zervikalkarzinom
Weltweit: neue Fälle/Jahr Todesfälle/Jahr Deutschland: 7000 Neuerkrankungen/Jahr 2000 Todesfälle/Jahr Inzidenz :ca.15 bis 45/

60 Screening Programme in Europa und Mortalität an Zervixkarzinom
Recommendation % Regularly screened Cervical Cancer Mortality /100,0004 (0-64 yrs) Incidence / 100,0004 Age Range (Years) Intervals Belgium1 25-64 3 58 2.2 8.4 Denmark2 23-59 75 3.3 11.4 England2 20-64 3 to 5 83 7.7 Finland2 30-60 5 93 1.2 3.6 France2 25-65 69 2.0 8.7 Germany2 20-85 1 50 2.6 10.1 Italy2 53-74 1.5 7.4 Netherlands2 77 6.7 Spain2,3 49.6 1.6 6.9 Sweden2 23-60 Switzerland5 18-69 50 * 8.0 Screening programmes can lower the cervical cancer burden, but are dependent on the coverage. Screening programmes vary between countries. There are two main categories: In the UK and Nordic countries screening programmes are in place across the whole country, which include incentives to physicians(doctors) for each smear performed, and in some of these countries, there are registries of all women and personal invitation letters are issued. Germany, though also having incentives to gynaecologists for screening their patients has neither a registry or call system. This limits both the control and organisation of the system. In the second category of countries, mostly Latin ones, the programmes are not as well organised. Some local programmes exist, but the majority of the country is not covered, leaving the initiative to the doctors and the women themselves. This results in much lower screening coverage. The level of organisation of the programme has a definite impact on the extent of decrease in cervical cancer mortality over the last three decades. Even in the most organised screening programmes, for example Finland and the UK, the efficacy of screening has reached a plateau.1 Raffle AE, Alden B, Quinn M et al. Outcomes of screening to prevent cancer: Analysis of cumulative incidence of cervical abnormality and modeling of cases and deaths prevented. Br Med J 2003;326:901–905. 1. van Ballegooijen et al. Eur J Cancer 2000; 36:2177– Anttila et al. Br J Cancer 2004;91:935– Luengo Matos et al. Aten Primaria 2004;33:229– Ferlay et al. editors. Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0 IARC Cancer-Base No.5. Lyon. IARC Press, Schweizerische Ärtzezeitung 2004, 85: ) * Personal Communication Dr Richter

61 Früherer Beginn der Sexualität in Europa
15–40% der 15 jährigen Mädchen sind sexuell aktiv Alter bei erstem Geschlechtsverkehr In Europe, the age of sexual debut is decreasing. For sexually active 15-year-olds, the average age of sexual debut is 14–15 years.1 Although children have adopted safer sex practices than before the AIDS epidemic,2 they are at increased risk of PapillomaVirus infection given the limited protection conferred by condoms.3 However, the benefit of the vaccinating with the quadrivalent L1 VLP vaccine is that it would protect people against four different types of the PapillomaVirus – some or all of which may be acquired after sexual debut. Ross J. Godeau E. Dias S. Young people's health in context, Health Behaviour in School-aged Children (HSBC) study: international report from the 2001/2002 survey. Health Policy for Children and Adolescents, No. 4. Pp153–160. Bozon M. À quelle âge les femmes et les hommes commencement-ils leur vie sexuelle. Comparaisons mondiale et évolutions récentes. Population & Sociétés. 2003;391:1–4. Manhart LE and Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A meta-analysis. Sex Transm Dis 2002;29:725–735. 1 1 12 1. Bozon, M. Population et Sociétés 2003; 391:1–4. 2. Currie C, Roberts C, Morgan A, et al. Young people's health in context, Health Behaviour in School-aged Children (HSBC) study: international report from the 2001/2002 survey. Health Policy for Children and Adolescents, No. 4. p.153–160.

62 Papilloma Virus Infektion bei jungen Frauen
Vorkommen von PapillomaViruses bei zytomorphologisch normalen Abstrichen bei 3305 Frauen abhängig vom Alter (Niederlande ) 20% Gesamtzahl d.HPV Onkogene HPV Warzen verursachende HPV Prävalenzraten von HPV Infektionen (%) The above graph shows the prevalence of PapillomaVirus infection in women with normal cytology. Genital infection with PapillomaViruses is extremely common.1 The graph shows the prevalence rates of mucosal PapillomaViruses (oncogenic or wart-causing), detected by polymerase chain reaction in cytomorphologically normal cervical smears in 3,305 women of a general population, in relation to age (Netherlands ).2 The graph shows that PapillomaVirus infection is linked to sexual debut. This is further confirmed in studies by Winer et al. Their data showed that the cumulative 24-month incidence of PapillomaVirus infection for non-virgins and virgins who became sexually active by engaging in penetrative sex with a male partner were similar (38.8% versus 38.9%, respectively).3 Therefore, to prevent infection, interventions need to be introduced prior to sexual debut to be most effective. Interestingly, Jacobs et al found out that the overall age-related prevalence pattern of PapillomaVirus infection is consistent with other studies.2 A clear decline in the overall prevalence of PapillomaViruses was found with increasing age.2 The overall prevalence of PapillomaVirus infection appeared highest in women who were 25–29 years old (19.6%) and decreased to 4.3% in women over 30 years of age.2 Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 1997;102:3–8. Jacobs MV, Walboomers JM, Snijders PJ et al. Distribution of 37 mucosotrophic HPV types in women with cytologically normal cervical smears: The age-related patterns for high-risk and low-risk types. Int J Cancer 2000;87:221–227. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP et al. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218–226. Alter Where PV = PapillomaVirus. 1. Koutsky. Am J Med1997;102:3– Jacobs et al. Int J Cancer 2000;87:221–227.

63 Die Rolle der Kofaktoren in der Entwicklung des Zervixkarzinoms
Rauchen (+) Zahl der Schwangersch. (+) Ovulationsh. (+) HIV (+) Andere sexuell übertr. Erkrank. (+) Sexualverhalten (+) Hygiene (+) Kondome (-) Zirkumzision (-) HPV INFEKTION CIN 1 LSIL CIN2/3 HSIL INVASIVES KARZINOM NORMAL Human PapillomaVirus infection is necessary for the development of cervical cancer.1 However, progression to cancer is probably due to a combination of host, environment and virological factors. PapillomaVirus co-factors in cervical cancer can act in at least three ways: by influencing the acquisition of PapillomaVirus infection; by increasing the risk of persistence; and by increasing the risk of progression from PapillomaVirus infection to CIN 2/3 and cancer. The risk of acquiring a PapillomaVirus infection is extremely high in the sexually active population, and is closely correlated with the number of life-time partners and the age of sexual debut.2 The use of condoms has not been shown to protect against acquisition of PapillomaVirus infection.3 Subjects with depressed T-cell immunity have higher rates and a more aggressive course of PapillomaVirus infection. Persistence of lesions is a prerequisite for disease progression. Both PapillomaVirus types 16 and 18 are associated with progression. High viral load is also associated with persistence and progression. High parity, smoking, long-term oral contraceptive use and other sexually transmitted infections (such as chlamydia) are co-factors that may modulate the risk of progression from PapillomaVirus infection to HSIL and cervical cancer.4 Schiller JT and Davies P. Delivering on the promise: HPV vaccines and cervical cancer. Nat Rev Microbiol 2004;2:343–347. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 1997;102:3–8. Manhart LE and Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A meta-analysis. Sex Transm Dis 2002;29:725–735. Castellsague X and Munoz N. Cofactors in human papillomavirus carcinogenesis – role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:20–28. HPV Genotypen HPV Varianten Viruslast Virale Integration 1. Castellsague et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:20– Castellsague et al. Virus Res 2002;89:191– Castellsague et al. N Engl J Med 2002;346:1105–1112.

64 Von der Infektion zum Karzinom
Innerhalb eines Jahres Bis fünf Jahre später 10 Jahre und mehr Beginnende Papilloma-Virus infection Persistierende Infektion CIN 2/3 HSIL Zervix karzinom Fälle Tote (Europa 2002)2 ~20% enthalten onkogen. HPV Typen1 CIN 1 LSIL Infection with PapillomaViruses is the main cause of cervical cancer.1 In a study conducted in a standard screening population in the US, oncogenic PapillomaViruses infected approximately 9% of the population.2 PapillomaVirus types 16 and 18 are responsible for approximately 70% of cervical cancers in Europe.3 Persistent infection with oncogenic PapillomaVirus types is required for the development of cervical cancer. CIN 1 lesions may regress, remain unchanged or progress to CIN 2, CIN 3 or cervical cancer. Regression of CIN 1 to no dysplasia has been estimated to occur in 65% of patients aged 15–34 year old and 40% in patients aged 35 years or older.4 Most low-grade SIL are cleared within 6–12 months – probably as a result of immunological intervention. A small percentage of infections, with or without clinically detected CIN 1, persist and progress to high-grade SIL (HSIL), which is associated with a CIN 2/3 at biopsy. At this stage, progression to carcinoma is estimated to be 40%.4 Without surgical intervention, progression to squamous cell carcinoma can occur. The evolution of glandular cell lesions progressing to adenocarcinoma is also comparable.5 However, as a result of the lack of sensitivity of the Pap smear test on glandular lesions, the earlier stages of this disease are often not observed in the patient. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 1997;102:3–6.. Liaw K-L, Glass AG, Manos MM et al. Detection of human papillomavirus DNA in cytologically normal women and subsequent cervical squamous intraepithelial lesions. J Natl Cancer Inst 1991;91:954– 960. Munoz M, Bosch FX, de Sanjosé S et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518–527. Sawaya GF, McConnell KJ, Kulasingam SL et al. Risk of cervical cancer associated with extending the interval between cervical-cancer screenings. N Engl J Med 2003;349:1501–1509. Syrjänen and Syrjänen. HPV and cervical adenocarcinoma. In: Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p.189–206. 90% Papilloma Virus Infektion Adapted from Syrjänen and Syrjänen, In: Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000.p CIN = cervical intraepithelial neoplasia; HPV = human PapillomaVirus; HSIL = high grade squamous intraepithelial neoplasia; LSIL = low-grade squamous intraepithelial neoplasia. 1. Clifford et al. Int Papillomavirus Conference Ferlay et al. Globocan 2002 (EU + Norway, Switzerland + Iceland).

65 Sanofi Pasteur MSD/Merck & Co
Sanofi Pasteur MSD/Merck & Co.’s quadrivalenter Papilloma Virus Impfstoff Quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) L1 VLP Impfstoff Für 70% aller CIN 2/3 und Zervixkarzinom Fälle 1 34% aller LSIL/CIN1 Fälle 2,3,4,5 90% aller Genitalwarzen 6 VLPs in S. cerevisiae gezüchtet Yeast-derived vaccines (z.B. Hepatitis B) Adjuvant – Aluminium Hydroxyphosphatesulfat Vaccines against individual PapillomaVirus types developed by Merck & Co. have been studied.1,2,3 The quadrivalent vaccine has the advantage that it targets four types of PapillomaVirus – types 6, 11, 16 and 18. PapillomaVirus types 6, 11, 16 and 18 are associated with 90% of all condyloma cases4; approximately 34% of moderate dysplasia cases;5 and approximately 70% of all cases of CIN2/3 and cervical cancer.6 Specifically PapillomaVirus types 6 and 11 are associated with 90% of cases of condyloma.4 The four most frequent PapillomaVirus types found in CIN biopsies are 6, 16, 11 and 31.5 In a study that pooled data from 11 case-control studies from nine countries for 1,918 women with squamous cell cervical cancer and 1,928 control women, the most common PapillomaVirus types in patients with cervical cancer, in descending order of frequency, were types 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 and 35.6 Such a vaccine has the potential to target a large number of PapillomaVirus lesions. As such, the threat of cervical cancer will be reduced, and the overall psychosocial and economic burden associated with PapillomaVirus infection should markedly decrease.7 The quadrivalent vaccine is produced in recombinant yeast. A similar method is used for the hepatitis B vaccine. The vaccine is adsorbed on the Merck & Co’s (MSD) proprietary aluminium adjuvant. Aluminium salts are most commonly used as adjuvants to increase vaccine immunogenicity. Other vaccines which use the same adjuvant include tetanus and poliomyelitis (injectable formula). Emeny RT, Wheeler CM, Jansen KU et al. Priming of human papillomavirus type 11-specific humoral and cellular immune responses in college-aged women with a virus-like particle vaccine. J Virol 2002;76:7832–7842. Ault K, Guiliano A, Edwards R et al. Immunogenicity of human papilloma virus 18 virus particles: Results of a phase I vaccine trial. Int J STD AIDS 2001;12:195–196. Brown DR, Bryan JT, Schroeder JM et al. Neutralization of human papillomavirus type II (HPV II) by serum from women vaccinated with yeast-derived HPV-11 L1 virus-like particles: Correlation with competitive radioimmunoassay titer. J Infect Dis 2001;184:1183–1186. Von Krogh G. Management of anogenital warts (condylomata acuminata). Eur J Dermatol 2001;11:598–603. Feoli-Fonseca JC, Oligny LL, Brochu P et al. Human papillomavirus (HPV) study of 691 pathological specimens from Quebec by PCR-direct sequencing approach. J Med Virol 2001;63:284–292. Muňoz N, Bosch FX, de Sanjosé S et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518–527. Schiller JT and Davies P. Delivering on the promise: HPV vaccines and cervical cancer. Nat Rev Microbiol 2004;2:343–347. Where HPV = human PapillomaVirus. 1. Munoz et al. N Engl J Med 2003;348:518– Clifford et al. International Papillomavirus Conference Liaw et al. Journal of the National Cancer Institute, Vol. 91, No. 11, June 2, 1999; 4. Isacson et al. Cancer Research, Vol. 56, February 15, 1996, ; 5.Fuchs et al. Cancer Cells 5,1987, 297; 6.Von Krogh. Eur J Dermatol 2001;11:598–603.

66 Frauen und Männer impfen
zur Diskussion: Frauen und Männer impfen Ab welchem Alter Wie oft Screening nach Impfung Up to 95% of genital warts are associated with human PapillomaVirus types 6 and 11.1 Clinical inspection is fundamental to diagnosis. The presence of lesions may also be detected by using the acetic acid test, the Collin’s test (1–2% aqueous solution of toluidine blue) and through cytological examination.1 Classic genital warts are ‘pointed’, cauliflower-like lesions, located on moist surfaces.1 The number of genital warts varies from a few to 50 or more lesions, and sizes from 0.2–1.0 cm. If numerous, they become confluent involving large areas of the genital tract.1 A study by Hippelainen et al in 432 Finnish conscripts have shown that genital warts, papular lesions and flat lesions were present in 5.6%, 1.9% and 14.1% of males, respectively.2 In Holland, Bleeker et al studied the presence of penile lesions and the presence of PapillomaViruses in penile scrapings from 175 male sexual partners of women with CIN. Penile lesions were seen in 68% of male sexual partners, of which 15% of male partners being diagnosed with more than one type of lesion. Flat lesions, papular lesions and genital warts were seen in 83%, 29% and 4% of male partners with penile lesions, respectively. PapillomaViruses were detected in 59% of penile scrapings, containing mainly oncogenic PapillomaVirus types. When lesions were present at peniscopy, 67% of penile scrapings were positive for PapillomaViruses and 37% were PapillomaVirus-positive when no lesions were visible.3 Keratotic flat warts, which resemble common skin warts with a thickened horny surface, are usually found on dry surfaces, such as the penile shaft.4 Gross GE and Barrasso R. External genitalia: Diagnosis. In: Human papillomavirus infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby, Berlin Weisbaden 1997:p 296–309. Hippelainen M, Syrjänen S, Hippelainen M et al. Prevalence and risk factors of genital human papillomavirus (HPV) infections in healthy males: A study on Finnish conscripts. Sex Transm Dis 1993;20:321–328. Bleeker MC, Hogewoning CJ, Van Den Brule AJ et al. Penile lesions and human papillomavirus in male sexual partners of women with cervical intraepithelial neoplasia. J Am Acad Dermatol 2002;47:351–357. Handsfield HH. Clinical presentation and natural course of anogenital warts. Am J Med 1997;102:16– 20. Gibt es Selektionen nach Impfung Kreuzimmunität

67 Publizierte Phase II Studien
A controlled trial of human papillomavirus type 16 vaccine Koutsky et al. N Engl J Med 2002; 347: Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young woman: a randomised controlled trial Harper et al. Lancet 2004; 364: Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter phase II efficacy trial Villa et al. Lancet Oncol 2005; 5: 271-8

68 Studienvergleich HPV-Vakzine HPV16 (Merck Lab.) HPV16/18 (GSK)
(SP-MSD) Quelle Koutsky L et al., NEJM 2002;347:1645 Harper DM et al., Lancet 2004; 364:1757 Villa LL et al., Lancet Oncology 2005; 6:271 Verum : Placebo 768 : 765 560 : 553 277 : 275 Alter in Jahren Follow-up 17,4 Monate 18/27 Monate 36 Monate Schutz: chron. HPV-Infektion 100 % 89% Schutz : zytolog. Atypien nicht angegeben 94% Schutz vor CIN 100% Schutz vor Genitalwarzen

69 Referenz Erkrankung Vakzine
Santin et al., 2002 Adams et al., 2003 Ferrara & Nonn et al., 2003 CxCa Dendritische Zellen Borysiewicz et al., 1996 Corona Gutierrez et al., 2000 Adams et al., 2001 Kaufmann et al., 2002 Davidson et al., 2003 Baldwin et al., 2003 Smyth et al., 2004 CxCa, CIN VIN, rek. Vakzinia Klencke et al., 2002 Sheets et al., 2003 Garcia et al., 2004 CIN, cervical/anal HSIL DNA Nieland et al., eingereicht CIN CVLP Frazer IH, 1999; Thompson et al., 1999; Lacey et al., 1999 de Jong et al., 2002 Goldstone et al., 2002 Berry and Palefsky, 2003 Hallez et al., 2004 CxCa, CIN, VIN, anal HSIL, rek. Proteine Steller et al., 1998 van Driel et al., 1999 Ressing et al., 2000; Muderspach et al., 2000 CxCa, CIN, VIN Peptide Referenz Erkrankung Vakzine 26 therapeutische Klinische Studien

70 Die Marzy – Studie Machbarkeitsstudie zur möglichen Verbesserung der Früherkennung (Einladungsmodell) PAP konventionell Dünnschicht HPV Kolposkopie

71 ?? Folgen ?? 2 oder: Die optimale Krebsvorsoge im Mutterland der Kolposkopie
Nicht Kolposkopie versus Zytologie Sondern : Kolposkopie und Zytologie und Histologie !! Vermeidet unnötige Operationen („Diagnostische Konisation“) und damit vermeidbare Komplikationen und Spätfolgen ( Grav.!) Vermeidet unnötige Kosten Erlaubt frühere Erkennung der Malignome Sollte besser entlohnt werden Der Anfang ist gemacht ! Infos:

72 Zertifizierung von Dyplasiesprechstunden (AG-CPC der DGGG)
Grund- / Aufbau- / Fortgeschrittenenkurse Schriftliche u. Praktische Prüfung  Kolposkopiediplom Facharztstatus, personengebunden Apparative Voraussetzungen der Klinik / Praxis u. Mindestfallzahlen

73 Conclusio 1 HPV Diagnostik – Paradigmenwechsel in der Praevention des Zervixkarzinoms Zytologie – Meriten!!!!! Krasser Unterschied: 1. und 3. Welt

74 Conclusio 2 HPV Infektion = STD Impfung
Impfprogramme – werden alle erfasst werden – Risikogruppen? Wann? Wie lange hält Effekt an? Boost? Religiöse Überlegungen Werden auch diese Gruppen durch die Impfung erfasst, die sich bis dato dem Zytologie-Screening entzogen haben? Viele HPV-Typen (high- und low-risk) – trotz Kreuzwirksamkeit andere Typen praevalent? HPV 16,18,32 Europa vs. HPV 49 und 45 Afrika