Prione und die Creutzfeld-Jakob Krankheit

Präsentation zum Thema: "Prione und die Creutzfeld-Jakob Krankheit"—  Präsentation transkript:

1 Prione und die Creutzfeld-Jakob Krankheit

2 Creutzfeld-Jakob Eine beim Menschen bislang sehr selten auftretende, tödlich verlaufende und transmissible (übertragbare) spongiforme Enzephalopathie (TSE). Eine Hirnerkrankung, bei der es zu einer schwammartigen Veränderung des Gehirngewebes kommt (bei Mensch und bei Tier). Verursacher sind atypische Eiweiße die Prionen

3 Alfons Maria Jakob (links) und Hans Gerhard Creutzfeldt
Die Creutzfeldt-Jakob Krankheit (englisch: Creutzfeldt-Jakob Disease , CJD) wurde Anfang der 20er Jahre des letzten Jahrhunderts von den beiden Deutschen Neurologen Hans Gerhard Creutzfeldt und Neuropathologen Alfons Maria Jakob beschrieben.

4 Prionkrankheiten beim Tier
Krankheit: Wirt: Traberkrankheit (Scrapie) Schaf Übertragbare Nerz-Enzephalopathie (TME) Nerz Chronischer Kräftezerfall (CWD) Maultier, Hirsch, Reh Spongiforme Katzen-Enzephalopathie (FSE) Katzen Exotische Huftier-Enzephalopathie (EUE) Nyala, Kudu Spongiforme Rinder-Enzephalopathie (BSE) Rind                                                                            

5 Prionkrankheiten beim Tier
Krankheit: Wirt: Traberkrankheit (Scrapie) Schaf Übertragbare Nerz-Enzephalopathie (TME) Nerz Chronischer Kräftezerfall (CWD) Maultier, Hirsch, Reh Spongiforme Katzen-Enzephalopathie (FSE) Katzen Exotische Huftier-Enzephalopathie (EUE) Nyala, Kudu Spongiforme Rinder-Enzephalopathie (BSE) Rind                                                                            

6 Prionkrankheiten beim Mensch
Krankheit: Ätiologie: Gerstmann-Sträussler-Scheinker Mutationen Syndrom (GSS) Fatale Familiäre Schlaflosigkeit (FFI) Mutationen Kuru Infektion durch Nahrung Creutzfeld-Jakob (CJD) Iatrogen Infektion Sporadisch unbekannt Familiär Mutationen Neue Variante (nvCJD) Infektion                                                                            

7 Prionkrankheiten beim Mensch
Krankheit: Ätiologie: Gerstmann-Sträussler-Scheinker Mutationen Syndrom (GSS) Fatale Familiäre Schlaflosigkeit (FFI) Mutationen Kuru Infektion durch Nahrung Creutzfeld-Jakob (CJD) Iatrogen Infektion Sporadisch unbekannt Familiär Mutationen Neue Variante (nvCJD) Infektion                                                                            

8 Kurze Wiederholung: Proteinstruktur
Primärstruktur (Aminosäuresequenz, 1D) Sekundärstruktur (beta-Faltblatt; alpha-Helix) Tertiärstruktur (ein Polypeptid) Quartiärstruktur (mehrere Polypeptide)

9 Was bestimmt die 3-dimensionale Struktur eines Proteins?
Polarität Ladung Hydrophobie Größe Faltung an den Ribosomen und mittels Chaperonen!

10 Methoden zur Aufklärung von Proteinstrukturen
Kernresonanzspektroskopie (NMR); von nuclear magnetic resonance = kernmagnetische Resonanz Kristallstrukturanalyse

11 Krankheitsbild BSE und Creutzfeldt-Jakob Krankheit
Schreckhaftigkeit, Depressionen,Wahnvorstellungen Ataxie Gedächtnisstörungen Störungen der Wahrnehmung und Persönlichkeitsveränderungen Kreislaufprobleme und Verwirrtheit Demenz

12 Krankheitsbild von BSE und CJD

13 Krankheitsbild von BSE und CJD

14 Das Prion-Protein (PrPC) und PrPSC
Sruktur Vorkommen Funktion Eigenschaften

15 PrPC (natürlich) und PrPSc (infektiös)
Aus 254 AS bestehendes Glykoprotein

16 Vorkommen des PrPC im lymphoretikulären Gewebe
Oberfläche von Neuronen(Synapsen) Oberfläche von Astrozyten intrazellulär extrazellulär GPI Prion-Protein

17 Funktion des zellulären Prion-Proteins
Signalübertragung von Neuronen In der Bildung von Synapsen involviert Regulierung des Schlaf-Wach-Rhythmus sowie dem Überleben der Zellen PrPC bindet Kupfer und hat antioxidative Wirkung!

18 Eigenschaften von PrPC (zellulär) und PrPSc (infektiös)

19 Wann wirken Prion-Proteine toxisch?
PrPC enthält zum großen Anteil a-Helices (43%) PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, a-Helices (30%), b-sheets (43%) schlechter wasserlöslich hitzestabil Durch Proteasen nur schwer verdaulich Resistent gegen Proteolyse Aggregatbildung In Detergentien nicht lösbar

20 Wann wirken Prion-Proteine toxisch?
PrPC enthält zum großen Anteil alpha-Helices (43%) PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, a-Helices (30%), b-sheets (43%) schlechter wasserlöslich hitzestabil Durch Proteasen nur schwer verdaulich Resistent gegen Proteolyse Aggregatbildung In Detergentien nicht lösbar Beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz

21 Wann wirken Prion-Proteine toxisch?
PrPC enthält zum großen Anteil alpha-Helices (43%) PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, a-Helices (30%), b-sheets (43%) schlechter wasserlöslich hitzestabil Durch Proteasen nur schwer verdaulich Resistent gegen Proteolyse Aggregatbildung In Detergentien nicht lösbar Beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz Der genaue Vorgang der „Umfaltung“ von PrPC in PrPSc ist noch unbekannt.

22 Theorie der Umfaltung PrP C PrPSc PrP C PrPSc PrPSc Mutante PrPSc
Infektion

23 Wie wirken Prion-Proteine toxisch?

24 Wie wirken Prion-Proteine toxisch?

25 Übertragungs-/ Infektionswege
Die Initiation der Krankheit kann auf drei Weisen erfolgen: Sporadisch Prionenerkrankung Genetische Prionenerkrankung Infektion durch Ansteckung

26 Übertragungs-/ Infektionswege
Sporadisch Prionenerkrankung: zufällige Umfaltung eines PrPC in die PrPSc Form ohne erkennbare Ursache. Bildet die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).

27 Übertragungs-/ Infektionswege
Sporadisch Prionenerkrankung: zufällige Umfaltung eines PrPC in die PrPSc Form ohne erkennbare Ursache. Bildet die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD). Genetische Prionenerkrankung: Das codierende Gen für PrPC das PRNP-Gen enthält einen Fehler (Mutation). Das fehlerhafte PrPC ist anfälliger für eine Umwandlung in PrPSc. Die fehlerhafte Information wird von Eltern auf die Kinder vererbt. - familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD) - Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) - tödliche familiäre Schlaflosigkeit (FFI)

28 Genetische Ursachen der Creutzfeldt-Jakob Krankheit
Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD, GSS oder FFI führen. Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist.

29 Genetische Ursachen der Creutzfeldt-Jakob Krankheit
Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD, GSS oder FFI führen. Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist. PRNP P102L P105L A117V Y145* M129V E219K D178N V180I F198S E200K V210I Q217R M232R

30 fCJD Die familären Creutzfeldt-Jakob-Krankheiten (fCJD) sind
umfassen ca. 10 bis 15 % aller CJD-Fälle im allgemeinen autosomal-dominant vererbt und sind eine Folge bestimmter Mutationen des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20. Gegenwärtig werden 23 verschiedene Mutationen des Prion-Proteingens beschrieben (Punktmutationen, Insertionen in der Repeat-Region oder Deletionen des Prion-Proteingens). spezifische Mutation (E200K-Mutation) des PRNP zurückführen. In Europa kommt neben der FFI-Mutation die E200K-Mutation als zweithäufigste CJD-Mutation vor.

31 Genetische Ursachen des GSS
Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) Eine seltene autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit durch die Mutationen P102L, P105L, A117V, F198S und Q217R des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 hervorgerufen werden kann.

32 GSS PRNP Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS)
Eine seltene autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit durch die Mutationen P102L, P105L, A117V, F198S und Q217R des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 hervorgerufen werden kann. PRNP P102L P105L A117V Y145* M129V E219K D178N V180I F198S E200K V210I Q217R M23R

33 Genetische Ursachen des FFI
Die seltene letale familiäre Insomnie (englisch: Fatal Familial Insomnie, FFI), hereditären Prionerkrankungen eine autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit Mutation der von Aspartat (Asp) in Asparagin (Asn) am Codon 178 des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 Gleichzeitig liegt Methionin (Met) im polymorphen Codon 129 des mutierten Allels vor.

34 FFI Die seltene letale familiäre Insomnie (englisch: Fatal Familial Insomnie, FFI), hereditären Prionerkrankungen eine autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit Mutation der von Aspartat (Asp) in Asparagin (Asn) am Codon 178 des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 Gleichzeitig liegt Methionin (Met) im polymorphen Codon 129 des mutierten Allels vor. P102L P105L A117V Y145* M129V E219K D178N V180I F198S E200K V210I Q217R M232R PRNP

35 Übertragungs-/ Infektionswege
„Ansteckung“ durch stark PrPSc-haltiges Material: Zufuhr von PrPSc von außerhalb in denn Organismus Körperfremde PrPSc wandelt körpereigene PrPC in die pathogene Form um Mengen abhängig Art des PrPSc Artenbarriere Inkubationszeit kann über Jahre erfolgen

36 PrPSc-haltiges Material:
über die Nahrung: von Kuh zu Kuh: 1g infiziertes Hirn (BSE) von Mensch zu Mensch: Kannibalismus Transplantation: Hirnhaut und Hornhaut der Augen (CJD) Hormonpräparate: Hypophysenextrakte (CJD) Blutprodukte: CJD: keine Fälle bekannt

37 Therapieansätze? Therapieansätze bei Prionerkrankungen
Eine Therapie aller Creutzfeldt-Jakob Krankheitsformen (sCJD, fCJD, iCJD, vCJD, GSS, FFI) gibt es bislang nicht. Die Erkrankungen endet immer mit dem Tode. Eine Behandlung der BSE oder Scrapie ist bisher nicht möglich. Die Isolation erkrankter Tiere ist wegen der langen Inkubationszeit und dem innerhalb des Krankheitsverlaufes späten Auftreten der typischen Symptome schwierig. Bei Schafen ist bekannt, dass ein Polymorphismus (natürliche Variabilität mehrere Aminosäuren in der Proteinkette) an drei Positionen des Prion-Proteins (136 A/HV; 154(R/H), 171 (R/Q) die Empfänglichkeit für Scrapie bestimmt. Es soll daher durch Zuchtprogramme der Anteil der Scrapie-resistenten Schafe erhöht werden.

38 Quellen www.prionforschung.de www.Wikipedia.org
Prions; Stanley B. Plusiner; Nobel Lecture; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) The Ninth Datta Lecture; Molecular biology of transmissible spongiform encephalopathies; Charles Weissmann; 1996 Zürich, Schwitzerland Proin reseach: the next frontiers; Adriano Aguzzi and Charles Weissmann; Nature VOL 389 ; 23 October 1997