DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

Präsentation zum Thema: "DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE"—  Präsentation transkript:

1 DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

2 Vorwort Liebe Kolleginnen und Kollegen Insbesondere die „Migränologie“, aber auch die „Kopfschmerzologie“ hat in den letzten anderthalb Jahrzehnten gravierende Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie und den therapeutischen Möglichkeiten gemacht. Während man bis vor einigen Jahren in der Beurteilung von Kopfschmerzen vorwiegend phänomenologisch vorging, kann man mittlerweile evidenzbasiert therapieren – ganz im Sinne des Namens dieser wertvollen Slide Kit Serie. Diese Fortschritte wurden aufgrund der Ergebnisse moderner bildgebender und elektrophysiologischer Verfahren erreicht, aber auch durch die Untersuchung einer Vielzahl unterschiedlicher Pharmaka und natürlicher Substanzen aus verschiedenen Substanzklassen. So sind heute die therapeutischer Möglichkeiten für die Migräne und andere Kopfschmerzen viel besser als früher. Dies erlaubt es, den gemeinsamen Weg von Ärztin und Patient mit Zuversicht und gutem Vertrauen auf eine bedeutsame Besserung zu gehen. Das vorliegende Slide Kit soll Material für einen Weiterbildungsbeitrag, der auf den neusten Erkenntnissen beruht, zur Verfügung stellen und insbesondere KollegInnen ansprechen, die ihren Schwerpunkt nicht im Bereich der Kopfschmerzen haben…und dies strikt im Geiste der gesamten Diaserie, die den Namen evidentia zu Recht trägt, da sie auf wissenschaftlicher und publizierter Evidenz basiert. Ich hoffe, dass die Slides rege genutzt werden und sowohl den Referenten als auch den Zuhörern Freude bereiten. Mit den besten Wünschen für einen grossen Lehr- und Lernerfolg, PD Dr. med. P. Sandor DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

3 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 08 Klassifikation 10
Pathophysiologie 19 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 27 Diagnose und Differentialdiagnose 31 Therapie 42 Prognose 55 Ausblick 57 Referenzen 60 DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

4 Gebrauchshinweise Ansichtsoptionen des Slide Kits Folien
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Pathophysiologie 19 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 27 Diagnose und Differentialdiagnose 31 Therapie 42 Prognose 55 Ausblick 57 Referenzen 60 DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

6 Migränesyndrom Symptome der Migräne
1. Definition Migränesyndrom Symptome der Migräne Kopfschmerzsyndrom, charakterisiert durch: Attacken: Dauer 4-72 h Intensität: stark, zunehmend durch körperliche Belastung Charakter: oft hämmernd/ pulsierend, einseitig in 50-60% Begleitsymptome Autonom: Nausea (80%), Emesis (40%) Sonstige: Photophobie (60%), Phonophobie (50%) Funktionelle Einschränkung: Inappetenz, Ruhebedürftigkeit Definition Die Migräne ist ein Kopfwehsyndrom. Dieses Syndrom ist definiert durch den Charakter und die Dauer der Attacken, die Intensität der Schmerzen, welche die Patienten oft mit einem Grad 8-9 auf der VAS (Visuelle Analogskala: 0=kein Schmerz, 10 =maximal vorstellbarer Schmerz) angeben und typische Begleitsymptome. Typische Begleitsymptome sind Lärm- und Lichtscheu, manchmal auch eine Geruchsüberempfindlichkeit (10%). Ausserdem werden oft vegetative Symptome in Form von Nausea und Erbrechen angegeben. Eine AZ-Reduktion mit Müdigkeit, Unkonzentriertheit und Inappetenz fehlt selten. [ DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

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8 Epidemiologie Ein-Jahres-Prävalenz 11% Männer: 6% Frauen: 15-18%
Migräne kann in jedem Alter auftreten. Die Lebenszeitprävalenz liegt bei 18%. 5% haben ihre erste Migräneattacke vor der Pubertät, hier sind Männer gleich häufig betroffen wie Frauen. Der Hauptpeak liegt zwischen 30 und 45 Jahren. Zu diesem Zeitpunkt sind Frauen 3 x häufiger betroffen als Männer. Die mittlere Frequenz liegt bei 1,5 Attacken pro Monat, 10% der Patienten haben mindestens 1 Attacke pro Woche, 20% der Patienten haben Attacken die 2-3 Tage dauern. [Stovner et al., 2007] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

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10 Primäre Kopfschmerzen
3. Klassifikation Primäre Kopfschmerzen Definition: Kopfschmerzsyndrome, die zwar eine organische Ursache haben, bei denen sich aber in aller Regel keine strukturelle Läsion nachweisen lässt. Häufigkeit: Spannungstypkopfschmerzen > Migräne >>> andere primäre Kopfschmerzsyndrome Globale Häufigkeit von Kopfweh in der erwachsenen Bevölkerung: 46-72% Klassifikation Die Migräne gehört zur Klasse der primären Kopfschmerzen. Primäre Kopfschmerzen sind dadurch charakterisiert, dass sie keine strukturelle Ursache haben. Der Kopfschmerz ist selber die Krankheit. Die verschiedenen primären Kopfschmerzen lassen sich durch den Charakter der Schmerzen, die Kopfwehdauer und die Begleitsymptome eindeutig voneinander abgrenzen. Die häufigste primäre Kopfwehform ist der Spannungskopfschmerz, am zweithäufigsten die Migräne. Alle anderen primären Kopfwehformen sind Raritäten. [Stovner, 2007; Die Kopfschmerzen, 2. Auflage 2003] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE 10 10

11 Migräne 3. Klassifikation Migräne ohne Aura Migräne mit Aura
Periodische Syndrome in der Kindheit Retinale Migräne Migräne-Komplikationen Typische Aura mit Migränekopfschmerz Typische Aura mit Kopfschmerzen, die nicht einer Migräne entsprechen Typische Aura ohne Kopfschmerz Familiäre hemiplegische Migräne Sporadische hemiplegische Migräne Migräne vom Basilaristyp Chronische Migräne Status migrainosus Migräne-Klassifikation Heutzutage wird die Migräne durch die Richtlinien der internationalen Kopfwehgesellschaft [Cephalalgia, 2004] folgendermassen eingeteilt: Migräne ohne Aura, Migräne mit Aura, Periodische Syndrome des Kindesalters, die im Allgemeinen Vorboten einer Migräne sind, Retinal Migräne und Migränekomplikationen. Zusätzlich werden wahrscheinliche Migräneformen (erfüllen die entsprechenden Kriterien von 1-5 nicht) in eine 6. Gruppe (hier nicht dargestellt) eingeteilt. 60% aller Migränediagnosen fallen unter: Migräne ohne Aura, 15% in die Rubrik Migräne mit Aura. [Lipton et al., 2004] [ DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

12 3. Klassifikation Migräne ohne Aura  5 Attacken, Dauer 4 – 72 Stunden  2 folgender Merkmale: Einseitig Pulsierend mittelmässige/ starke Intensität Verstärkung bei körperlicher Aktivität Klassifikation Migräne ohne Aura Die Migräne ist gekennzeichnet durch wiederholte Attacken. Eine einzelne Migräneattacke ist nicht gleichzusetzen mit einer Migräne. Die Dauer ist mit 4 – 72 h recht lange, bei Kindern erfüllt bereits eine Attacke von einer Stunde Dauer die Kriterien [Cephalalgia, 2004] . 4 Merkmale gelten als migränetypisch, wobei meistens nicht alle 4 Kriterien erfüllt werden. 2 von diesen 4 Kriterien jedoch müssen zur Diagnosestellung erfüllt sein: die Einseitigkeit (in ca %) der pulsierende-hämmernde Charakter. die Intensität der Schmerzen ist mittelstark bis stark. die Kopfschmerzen verstärken sich durch körperliche Aktivität. In den Attacken suchen die Betroffenen deshalb Linderung durch Bettruhe. [ DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

13 Photo-/Phono-/Osmophobie
3. Klassifikation Migräne ohne Aura  1 folgender Begleitsymptome: Übelkeit / Erbrechen Photo-/Phono-/Osmophobie Klassifikation Migräne ohne Aura Nebst dem Schmerzcharakter wird die Migräne definiert durch das Vorhandensein typischer Begleitsymptome: Nausea oder Erbrechen Überempfindlichkeit der Sinneswahrnehmung: Licht,- Lärm,-Geruchs und oft auch taktile Berührungsreize werden als schmerzhaft empfunden. Dieses Phänomen wird manchmal auch als Allodynie bezeichnet: Nicht schmerzhafte Reize werden als schmerzhaft empfunden. Bei der Migräneattacke deuten diese gestörten Sinneswahrnehmungen auf eines der Grundprobleme in der Migränepathogenese hin: die gestörte zentrale Sinnesverarbeitung. [ DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

14 3. Klassifikation Migräne mit Aura ≥ 2 Attacken, die folgende Kriterien erfüllen Die Aura besteht aus mindestens 1 der folgenden Symptome, nicht aber aus einer motorischen Schwäche: Vollständig reversible visuelle Symptome mit positiven und/oder negativen Merkmalen (d.h. Sehverlust) sensible Symptome mit positiven (z.B. Kribbelparästhesien) und oder negativen Merkmalen (“Taubheit“) dysphasische Sprachstörung Klassifikation Migräne mit Aura (ICHD-II) Ca. 15% der Patientinnen und Patienten haben eine Migräne mit Aura. Das heisst nicht, dass sie stets eine Aura haben, oftmals haben diese Patienten auch eine „ganz normale“ Migräneattacke ohne Aura. Die Aura ist definiert durch die vollständige Reversibilität. Als Aurasymptome gelten: visuelle Symptome, typischerweise Flimmerkotome, Fortifikationsspektren, Phosphäne. Die visuelle Aura ist die weitaus häufigste Aura. sensible Symptome: Kribbelparästhesien, Taubheitsgefühle. Typisch ist hier die langsame Ausbreitung der Parästhesien und die Involvierung des Gesichtes und der Hand. Aphasische Symptome [ICHD-II classification, 2. Auflage, Cephalalgia 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

15 Migräne mit Aura ≥ 2 Attacken, die folgende Kriterien erfüllen:
3. Klassifikation Migräne mit Aura ≥ 2 Attacken, die folgende Kriterien erfüllen: Mindestens 2 der folgenden Punkte sind erfüllt: homonyme visuelle Symptome und/oder einseitige sensible Symptome wenigstens 1 Aurasymptom entwickelt sich allmählich ≥ 5 Min. hinweg und/oder verschiedene Aurasymptome treten nacheinander in Abständen von ≥ 5 Min. auf Jedes Symptom hält ≥ 5 Min. und ≤ 60 Min. an Migränetypische Kopfschmerzen beginnen noch während der Aura oder folgen der Aura innerhalb von 60 Minuten Nicht auf eine andere Erkrankung zurückzuführen Klassifikation Migräne mit Aura Die Aura ist ferner definiert durch die Einseitigkeit, die Kinetik der Entwicklung und die Dauer. Es wird zudem gefordert, dass die Kopfschmerzen während (nicht vor!) der Aura beginnen oder der Aura mit einer Verzögerung von weniger als 60 Minuten folgen. Viele Migräneauren verlaufen nicht derart typisch, dauern länger, sind nicht einseitig etc. Dem wird mit der Subklassifikation der Migräne mit Aura Rechnung getragen. Migräne vom Basilaristyp, Migräne mit prolongierter Aura, Migräneaura ohne migräneklassifizierendes Kopfweh etc. [IHS classification, 2. Auflage, Cephalalgia 2004 ] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

16 Migräne bei Kindern Attacken kürzer (<4h)
3. Klassifikation Migräne bei Kindern Attacken kürzer (<4h) Migräneschmerz weniger typisch  meist bilateral, nicht pulsierend Photo- und Phonophobie seltener Vegetative Symptome manchmal im Vordergrund Sonderformen zyklisches Erbrechen periodischer Schwindel ohne Kopfweh Migräne bei Kindern Bereits ab dem 3. Lebensjahr kann sich die Migräne bei Kindern manifestieren. Mädchen und Jungen sind gleich häufig betroffen. Es gibt zwei Sonderformen der Migräne bei Kindern, das zyklische Erbrechen und der periodische Schwindel. Beide gehen in der Regel ohne Kopfweh einher. Aus vollem Wohlbefinden heraus kommt es meist am Vormittag zu Übelkeit und heftigem Erbrechen, respektive zu Übelkeit und heftigem Schwindel. Ab dem 12. Lebensjahr ist eine Behandlung mit Triptanen möglich. Vorher kann die Migräneattacke mit Paracetamol supp oder NSAR supp sowie Domperidon als Antiemetikum behandelt werden. [Lipton et al., 2004; Kopf- und Gesichtsschmerzen, 2. Auflage 2002] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

17 Menstruelle Migräne 7–10 % der Frauen haben Migräne nur perimenstruell
3. Klassifikation Menstruelle Migräne 7–10 % der Frauen haben Migräne nur perimenstruell 50% der Frauen haben gehäuft Migräneattacken perimenstruell Genauer Zusammenhang mit den Hormonspiegel unklar: Korrelation mit fallendem Östrogenspiegel (nicht Progesteron) Östrogenhaltige Antibabypille meist ohne Effekt auf Migränehäufigkeit bei einigen Frauen jedoch Verschlechterung der Migräne Während der reproduktiven Jahre ist die Migräne bei Frauen 3 mal häufiger als bei Männern. Weibliche Hormone sind Triggerfaktoren für Migräne. Menstruelle Migräne Die weiblichen Geschlechtshormone haben einen Einfluss auf die Migräne. Vor der Pubertät ist die Migränehäufigkeit bei Mädchen und Jungen gleich hoch, mit Eintritt in die Menarche steigt die Migränehäufigkeit jedoch an und ist in der reproduktiven Phase der Frauen 3 x höher als bei Männern. Gut 50% der Frauen geben eine Assoziation zwischen Migräne und Menstruation an, 7-10% haben nur in den 3 Tagen vor der Mens und den ersten 2 Tagen der Mens eine Migräne. Der Zusammenhang zwischen Migräneattacken und den Änderungen im Progesteron- und Oestrogenspiegel während des Zyklus ist wenig verstanden, wahrscheinlich hat der Abfall des Oestrogens bei einigen Frauen eine Migräne-induzierende Wirkung. [The headaches, 3rd edition 2006] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

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Pathophysiologie 19 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 27 Diagnose und Differentialdiagnose 31 Therapie 42 Prognose 55 Ausblick 57 Referenzen 60 DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

19 Migräneaura Cortical spreading depression [Leao, 1944]
4. Pathophysiologie Migräneaura Cortical spreading depression [Leao, 1944] Initial Depolaristion, dann Hyperpolarisation gefolgt von neuronaler Stille. Sekundäre Veränderung des Blutflusses als Folge der wechselnden neuronalen Aktivität Temporale und spatiale Ausbreitung der spreading Depression mit 3-5 mm/min. Typischer Start vom Occipitallappen aus gegen rostral. Migräneaura In 15% der Patienten beginnt die Migräne meistens mit einer Aura. Die Entwicklung dieser Aura erklärt sich am besten mit dem Modell der corticalen spreading depression. Diese CSD geht auf den brasilianischen Forscher Aristides Leao zurück, der dieses Phänomen 1944 beschrieb [Leao, 1944] . Er stimulierte den Kortex von Nagern elektrisch und leitete in der Nachbarschaft mittels kortikalen Elektroden die Veränderungen ab. Zu seinem Erstaunen führte diese elektrische Stimulation meist nicht zu epileptischen Anfällen, sondern zu einer langsam sich ausbreitenden Welle von unterdrückter elektrischer kortikaler Aktivität mit der typischen Geschwindigkeit von 3-6 mm/min. Die erste Phase der Depolarisation passt klinisch gut zu positiven Phänomenen, wie den typischen Fortifikationsspektren (Zickzacklinien) und den Phosphänen (Lichtwahrnehmungen), die nachfolgende Phase der Hyperpolarisation und der neuronalen Stille den negativ Phänomenen (Skotome). So erklärt sich, weshalb die Migräneskotome am Rande der Ausbreitung oft positive Phänomene zeigen (Flimmerskotome). Dass die spreading depression das pathophysiologische Substrat der Migräneaura ist, erklärt nicht nur die Geschwindigkeit der Ausbreitung der Flimmerskotome, sondern ist auch in bildgebenden Verfahren mehrfach nachgewiesen worden [Schwedt et al., 2009]. Flimmerskotome von Dr. Lashley [Lashley, 1941] Das Kreuz markiert den Fixationspunkt, die Zahlen entsprechen Minuten. [Die Kopfschmerzen, 2. Auflage 2003] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

20 Migräneschmerz 4. Pathophysiologie DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE
Pathophysiologie der Migräne Der Migräneschmerz wird verursacht durch Schmerzsignale (Nozizeption) ausgehend von pialen Gefässen und extrakraniellen Arterien (v.a. Äste der A. carotis externa). Diese Gefässe sind innerviert von trigeminalen Afferenzen im vorderen Kreislauf, in der hinteren Schädelgrube von Afferenzen der 2. zervikalen Wurzeln (C2). Diese sensorischen Fasern werden im trigeminocervikalen Komplex (orange) auf ein 2. Neuron umgeschaltet („second order neuron“). Diese second order Neurone projizieren mehrheitlich zum kontralateralen Thalamus, dieser wiederum u.a. zum Cortex, wo der Schmerz zu Bewusstsein gebracht wird. Auf Hirnstammebene gibt es eine Reflexverbindung zum superioren salivatorischen Nucleus, dem Kerngebiet von parasympathischen vegetativen Efferenzen zu den meningealen Gefässen. Die Schmerzverarbeitung wird massgeblich beeinflusst durch dopaminerge, serotoninerge und noradrenerge Kerne im oberen Hirnstamm: namentlich zu nennen ist der dorsale Raphekern (Serotonin, Substanz P), Locus coeruleus (Noradrenalin) und der Nucleus raphe magnus (Neuropeptide, u.a. Enkephalin). Das sind die wichtigsten anatomischen Strukturen in der Übertragung und Modulation von Migräneschmerzen. [In Anlehnung an Goadsby et al., 2002] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

21 Migräneschmerz CGRP (Calcitonin gene related peptide):
4. Pathophysiologie Migräneschmerz CGRP (Calcitonin gene related peptide): Schlüsselfunktion in der Entstehung von Migräneschmerz Blockade der CGRP-Rezeptoren ist hochwirksam beim Migräneschmerz [Olesen et al., 2004; Ho et al., 2008] CGRP (Calcitonin gene related peptide) Dieses Peptid mit 37 Aminosäuren spielt eine Schlüsselrolle in der Entstehung und Unterhaltung der Migräneschmerzen. Beim Migräneanfall ist die Konzentration dieses Peptides im Blut der V. jugularis deutlich erhöht. Injektion von CGRP kann bei suszeptiblen Personen eine Migräneattacke auslösen. Pathophysiologisch ergeben sich mehrere Ansatzpunkte, wie CGRP Migräneschmerz verursacht: Direkte Aktivierung von CGRP Rezeptoren auf den nozizeptiven Terminals der Schmerzfasern der Gefässe (oben links) Degranulation von perivaskulären Mastzellen Dilatation von intrakraniellen Gefässen (oben rechts) Aktivierung des second order Neurons im trigeminocervikalen Komplex (zentrale Sensitivierung) Die Blockade der CGRP-Rezeptoren durch die Wirkstoffklasse der sog. „gepants“ ist ähnlich wirksam wie die Gabe von Triptanen [Ho et al., 2004]. Eine wesentliche Frage allerdings ist die, wie es zur Freisetzung von CGRP und anderen Neuropeptiden kommt. Eine populäre Hypothese ist die der neurogenen sterilen Inflammation [Sprenger et al., 2009]. Diese besagt, dass aus den afferenten Nervenfasern unter pathologischen Bedingungen Neuropeptide (CGRP, Substanz P u.a.) freigesetzt werden können, womit Mastzellen zur Degranulation gebracht werden und die Blutgefässe erweitert werden. Dies führt zu einer Plasma Extravasation, Oedembildung und einer Rekrutierung von Leukozyten. Im Tierversuch ist dieser Mechanismus gut etabliert, beim Menschen allerdings noch als Pathomechanismus umstritten. [In Anlehnung an Durham, 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

22 Migräneschmerz Triptane Serotonin 5-HT1B/1D-Rezeptor Agonisten
4. Pathophysiologie Migräneschmerz Triptane Serotonin 5-HT1B/1D-Rezeptor Agonisten Verschiedene Mechanismen der Migräneschmerz-hemmung Triptane Diese Analgetika wirken nur bei Migräne und einigen anderen primären Kopfweh-Formen (z.B. Cluster). Der wichtigste Wirkmechanismus ist wahrscheinlich eine Vasokonstriktion und eine Inhibition der peripheren nozizeptiven Impulsübertragung. Ausserdem wirken sie im Hirnstamm auf Stufe der Übertragung des primären nozizeptiven Imputs auf das second order Neuron im Trigeminuskerngebiet. [In Anlehnung an Goadsby et al., 2002] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

23 4. Pathophysiologie Pathophysiologie Die Migräne kann als episodische Dysfunktion der sensiblen Signalverarbeitung angesehen werden. Eine Dysfunktion von Strukturen im Hirnstamm hat sich in verschiedenen Arbeiten in der Migräne-Attacke gezeigt. Deren genaue Rolle im Anfallsverlauf ist noch unklar. PET Untersuchungen bei verschiedenen Kopfwehattacken: Migräneattacke Cluster headache Experimentell induzierter Kopfschmerz Typisches Aktivierungspattern bei Migräne und Cluster. Pathophysiologie der Migräne Die Migräne ist eine primäre Krankheit des Hirns und nicht der Gefässe. Was genau jedoch eine Migräneattacke triggert, ist Gegenstand von Spekulationen. Es werden eine Funktionsstörung von Hirnstammkernen, eine Neigung zu erhöhter Erregbarkeit im sensiblen Signalprocessings, eine Dysfunktion von Ionenkanälen, eine sterile neurogene Inflammation der Gefässe und andere neuronale Mechanismen vermutet. Die moderne funktionelle Bildgebung hat wichtige Hinweise für diese These gebracht, nämlich dass die Migräne eine Hirnkrankheit ist, möglicherweise ausgehend oder zumindest unterhalten von Kerngebieten im oberen Hirnstamm [Goadsby, 2006; Afridi et al., 2005; Charles, 2009; Schwedt and Dodick, 2009]. In der obigen Darstellung einer PET Untersuchung bei Migräne, Cluster headache und experimentell verursachten Kopfschmerz zeigt sich, dass die erhöhte metabolische neuronale Aktivität in allen diesen Krankheiten unterschiedlich lokalisiert ist. Bei der Migräne im dorsolateralen Pons, bei dem Cluster Kopfschmerz im Hypothalamus. Die Seite der Migräneschmerzen korreliert in PET Studien mit der Lateralisation im Pons, ausserdem ist diese Region auch noch einige Zeit nach Auflösung der Migräneschmerzen durch Einnahme eines Triptanes aktiv, nicht jedoch im beschwerdefreien Intervall [Bahra et al., 2001]. a) b) c) [Goadsby, 2006] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

24 Genetik Familiäre hemiplegische Migräne Bislang 3 bekannte Genloci
4. Pathophysiologie Genetik Familiäre hemiplegische Migräne Bislang 3 bekannte Genloci FHM 1: Missense Mutation in einem spannungsabhängigen Ca-Kanal (19p13) [Ophoff et al., 1996] FHM 2: Mutation im ATP1A2Gen auf Chromosom 1q23 [De Fusco et al., 2003] Mutation im SCN1A Gen (spannungsabhängiger Na-Kanal) auf Chromosom 2q24 [Dichgans et al., 2005] Suszeptilitätsgene für Migräne ohne Aura sowie Migräne mit Aura werden vermutet. P/Q Typ Calcium Kanal: Mehrere Mutationen in der α1 subunit verursachen die familiäre hemiplegische Migräne Typ 1. Ist die Migräne eine genetisch determinierte Erkrankung? Viele Patienten berichten über einen oder mehrere Verwandte ersten Grades mit Migräne. Allerdings ist die Lifetimeprävalenz der Migräne sehr hoch, sodass dies noch kein Argument für eine genetische Komponente hergibt. Immerhin lassen Zwillingsstudien vermuten, dass es für Migräne Suszeptibilitätsgene gibt. Die genetische Prädisposition ist nur einer von vielen Faktoren, ob ein Mensch im Verlauf seines Lebens eine Migräne bekommt. Bekannt ist aber, dass die familiäre hemiplegische Migräne durch eine Mutation in der α1 Untereinheit eines spannungsabhängigen P/Q-Typ-Calciumkanals, der vorwiegend im Hirnstamm und in cerebellären Purkinje- Zellen exprimiert wird, hervorgerufen wird. Je nach Mutation in diesem Gen, können aber auch andere chronische Hirnkrankheiten, wie die episodische Ataxie und die spinocerebelläre Ataxie, auftreten [Schwedt et al., 2009]. Mittlerweilen sind Mutationen auf 2 weiteren Genloci bekannt, die zum klinischen Bild einer familiären hemiplegischen Migräne führen. Die FHM Typ 2 wird durch Mutationen im genetischen Code einer Na/K-Pumpe verursacht, eine weitere Mutation betrifft das Gen SCN1A, das für einen neuronalen spannungsabhängigen Na-Kanal codiert. Review Artikel: Van den Maagdenberg AM et al., 2010 DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

25 Pathophysiologie Offenes Foramen ovale
Offenes F. ovale ist häufig: 25% Migräne ist häufig:1-Jahres-Prävalenz 11% Hypothese: Mikroemboli (Re-Li-Shunt) können eine Migräne auslösen, z.B. durch Induktion einer CSD (cortical spreading depression). Bisher eine kontrollierte Studie, die negativ war [MIST Study: Dowsen, 2008] Offenes Foramen ovale und Migräne [Charles, 2009] Unkontrollierte Studien lassen vermuten, dass ein PFO überproportional häufig mit einer Migräne mit Aura assoziiert ist. Im Gefolge der Euphorie des endovaskulären Verschlusses des PFO wurden phantastischen Verbesserungen der Migräne beobachtet und in unkontrollierten Studien publiziert. Mittlerweile zeigt jedoch eine prospektiv randomisierte Studie [Dowsen, 2008] keine signifikante Verbesserung der Migränefrequenz und Heftigkeit sowohl bezogen auf den primären Endpunkt (Migränefreiheit Tage nach Eingriff) als auch in den sekundären Endpunkten. Mittlerweile ist auch umstritten, ob die Migräne mit Aura überproportional mit einem PFO assoziiert ist. In einer populationsbasierten Studie konnte keine vermehrte Häufigkeit von Migräne (mit oder ohne Aura) bei Patienten mit PFO gesehen werden [Rundek et al., 2008]. Wie auch immer, die Kontroverse um das Thema „PFO und Migräne“ ist noch nicht zu Ende: Zum jetzigen Zeitpunkt muss aber klar von einem PFO-Verschluss abgeraten werden, selbst bei therapierefraktärer Migräne. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

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Pathophysiologie 19 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 27 Diagnose und Differentialdiagnose 31 Therapie 42 Prognose 55 Ausblick 57 Referenzen 60 DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

27 Anamnese Befunde und Zusatzuntersuchungen
5. Klinik Anamnese Befunde und Zusatzuntersuchungen Der Migränekopfschmerz ist das Kardinalsymptom Zusatzsymptome Kopfwehcharakter Vorbotensymptome: Appetit? Stimmung? Gähnen? Dauer Aura Lokalisation Nausea, Emesis Verschlechterung durch Licht, Lärm, körperliche Betätigung Photo-, Phonophobie Ansprechen auf Medikamente: Menge Analgetika pro Monat Allodynie Müdigkeit Anamnese Der Kopfschmerz ist das Leitsymptom einer Migräne. Nur in einer Minderheit der Migräneattacken sind alle typischen Charakteristika des Migräneschmerzes vorhanden. Spezifischer für eine Migräne sind die Zusatzsymptome: insbesondere die Nausea und die Überempfindlichkeit auf äussere Reize, wie Lärm, Licht, Geruch und Berührung. Sehr häufig fühlen sich die Patienten müde. [Die Kopfschmerzen, 2. Auflage 2003] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

28 Anamnese Befunde und Zusatzuntersuchungen Triggerfaktoren?
5. Klinik Anamnese Befunde und Zusatzuntersuchungen Hinweise für sekundäre Kopfschmerzen Soziale und berufliche Auswirkungen Persönliche Anamnese Wie viele Migränetage pro Monat? Systemische Anamnese Wie viele heftige Attacken? Medikamente Arbeitsausfälle Noxen Störung des Soziallebens sowie der Partnerschaft Triggerfaktoren? Stress, Änderung des Lebensrhythmus, Bezug zur Periode, Essgewohnheiten Anamnese Mit der Diagnose einer Migräne ist die Arbeit des behandelnden Arztes noch nicht getan. Man muss sich ein vollständiges Bild über den Gesundheitszustand des Patienten und die Schwere der Migräne machen. Ausserdem gilt es, Triggerfaktoren durch gezielte Befragung zu erkunden. [Kopf- und Gesichtsschmerzen, 2. Auflage 2002] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

29 Anamnese Befunde und Zusatzuntersuchungen Neurologischer Status
5. Klinik Anamnese Befunde und Zusatzuntersuchungen Neurologischer Status  inkl. Fundoskopie zum Auschluss einer intrakraniellen Hypertension (Stichwort: Stauungspapille) Blutdruck Schädel-MRI?  insbesondere bei erstmaliger Migräne mit Aura zum Ausschluss anderer Ursachen EEG? Diagnostisch wenig hilfreich Befunderhebung, Zusatzuntersuchungen Zumindest bei der ersten Begegnung mit einem Migränepatienten sollte ein ausführlicher neurologischer Status gemacht werden. Fundoskopie nicht vergessen zum Ausschluss einer intrakraniellen Hypertension: Stichwort Stauungspapille! Bei typischer Migräneanamnese und blandem Status kann von einer Bildgebung abgesehen werden. Sollte die Migräne schwierig zu behandeln sein und sich die Attacken häufen, ist schon alleine aus psychologischer Sicht eine Bildgebung zu erwägen. Bei erstmaliger Migräne mit Aura ist ein MRI zum Ausschluss anderer Ursachen unerlässlich. Oft wird ein EEG durchgeführt, was trotz häufig beobachteten sog. unspezifisch irritativen elektroenzephalographischen Veränderungen, diagnostisch wenig hilfreich ist. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

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31 Abgrenzung von primären Kopfwehformen
6. Diagnose und Differentialdiagnose Abgrenzung von primären Kopfwehformen Migräne Spannungs- kopfweh Attackencharakter Vegetative Begleitsymptome AZ-Reduktion Weniger/keine Attacken Ohne typische Begleitsymptome Besserung durch Bewegung an frischer Luft Fast täglich Kopfweh Differentialdiagnose Die Abgrenzung der Migräne von Spannungskopfschmerzen ist meist einfach. Spannungskopfweh ist in der Regel weniger stark, weniger attackenartig und v.a. ohne typische Begleitsymptome [Lipton et al., 2004]. Der Patient mit Spannungskopfweh sucht den Arzt selten notfallmässig auf, er konsultiert den Arzt nur, wenn die Kopfschmerzen an Häufigkeit und Dauer zunehmen. Wenn ein Patient zu Unzeiten wegen Kopfschmerzen den Notfall aufsucht, handelt es sich entweder um sekundäre Kopfschmerzen oder um eine Migräne. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

32 Abgrenzung von Trigemino-autonomen Kopfschmerzen
6. Diagnose und Differentialdiagnose Abgrenzung von Trigemino-autonomen Kopfschmerzen Unilaterale Kopfschmerzen Migräne Cluster headache Paroxysmale Hemikranie SUNCT Attackendauer 4-24 h Min 2-30 Min 5-240 Sekunden Attackenzahl/d 0-1 1-5 >5 3-200 Seitenwechsel Ja Nein Autonome Begleitreaktion Indomethacid-sensibel (+) - +++ Migräne und Trigemino-autonome Kopfschmerzen Trigemino-autonome Kopfschmerzen sind sehr selten. Der Begriff bezieht sich auf die einseitige Aktivierung von trigeminalen Afferenzen (Schmerz) und parasympatischen Efferenzen. Die Patienten haben also neben den einseitigen Kopfschmerzen auch Zeichen der ipsilateralen Parasympathikusaktivierung: Tränenfluss, Miosis, Ptosis, Gesichtsrötung, Rhinorrhoe. Die Schmerzattacken sind in aller Regel noch stärker als bei Migräne, die Attackendauer ist kürzer, die Attackenfrequenz höher. Im Gegensatz zur Migräne wechseln die Kopfschmerzen nie die Seite. Die Unterscheidung dieser Kopfschmerzattacken hat nicht nur akademischen Wert, weil die Behandlung sehr unterschiedlich ist. So zeichnet sich die Paroxysmale Hemikranie durch ein verblüffendes Ansprechen auf Indomethacid aus. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

33 Abgrenzung von episodischem Cluster headache
6. Diagnose und Differentialdiagnose Abgrenzung von episodischem Cluster headache Merkmal Ausprägung Schmerzintensität Stark bis unerträglich (VAS10) Schmerzlokalisation Retroorbital-temporal einseitig Seitenwechsel Nie! Attackendauer Minuten Attackenbeginn Häufig gleiche Uhrzeit, meist nachts Vegetative Symptome Rhinorrhoe, Ptose, Miosis, Lacrimation, Gesichtsrötung Bewegung Vermindert den Schmerz Periodik 1-3 Episoden pro Jahr, über 2 – 8 Wochen, tägliche einseitige Schmerzen Der Cluster Kopfschmerz ist von den Trigemino-autonomen Kopfschmerzen mit Abstand der häufigste. Gleichwohl ist der Cluster Kopfschmerz viel seltener als die Migräne. Der Clusterkopfschmerz ist einfach von der Migräne zu unterscheiden. Voraussetzung allerdings ist, dass man dieses eher seltene Krankheitsbild kennt. Der Schmerz ist noch intensiver als der Migräneschmerz. Die Schmerzattacken sprechen manchmal gut auf Inhalation von reinem Sauerstoff an (6-8l/min reiner Sauerstoff über Nasenmaske). Auch Triptane (s.c./nasal) wirken oft gut im Anfall. Analog zur Migräne gibt es nebst der Attackentherapie auch eine medikamentöse Prophylaxe (z.B. Verapamil). DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

34 Abgrenzung von sekundären Kopfwehformen
6. Diagnose und Differentialdiagnose Abgrenzung von sekundären Kopfwehformen Wichtige bedrohliche Krankheitsbilder mit Kopfweh als Leitsymptom Meningitis Encephalitis Vaskulitiden Subarachnoidalblutung Dissektionen hirnversorgender Arterien Sinusvenenthrombose Pseudotumor cerebri Venöse und arterielle Ursachen Einige entzündliche und neurovaskuläre bedrohliche Krankheiten können mit diffusem aber auch einseitigem Kopfweh assoziiert sein, ja sogar einseitiges Kopfweh als Leitsymptom aufweisen. In diesen Fällen ist eine Fehldiagnose als Migräne lebensgefährlich, weil einige dieser Krankheiten nur durch schnelles Handeln glimpflich ausgehen. Fieber und Meningismus lassen eine Enzephalitis und eine Meningitis meist einfach von einer Migräne unterscheiden. Schwieriger wird es bei den neurovaskulären Krankheitsbildern. Im Akutstadium kann ein Meningismus bei der Subarachnoidalblutung fehlen, hier weist der plötzliche Beginn der Kopfschmerzen auf die richtige Fährte. Die Sinusvenenthrombose ist durch einen kontinuierlichen, über mehrere Tage anhaltenden Kopfschmerz gekennzeichnet. Wichtig ist, sich im Zweifelsfall auf eine Bildgebung abzustützen und sich nicht mit einer vagen Verdachtsdiagnose zufrieden zu geben. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

35 Abgrenzung von sekundären Kopfwehformen
6. Diagnose und Differentialdiagnose Abgrenzung von sekundären Kopfwehformen red flags Anamnese: epileptische Anfälle Wechsel der Kopfwehcharakteristik atypische Aura (zu lange Dauer, schlagartiger Beginn) Befunde: Papillenödem Hornersyndrom Meningismus Bewusstseinalteration Paresen Was sind die Red Flags bei Kopfschmerzen? Epileptische Anfälle in zeitlichem Zusammenhang mit Kopfschmerzen, ein Wechsel der patiententypischen Kopfwehcharakteristik, eine atypisch verlaufende Aura sind verdächtig auf eine zugrundeliegende strukturelle Kopfwehursache in der Anamnese. Neurologische Herdbefunde, ein Papillenödem, Meningismus und eine Bewusstseinsalteration sind hochverdächtig auf eine schwerwiegende zugrundeliegende Kopfwehursache und zwingen zu raschem Handeln. Es ist wichtig, diese red flags jeweils gezielt zu suchen. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

36 Aura, fokal-sensibler epileptischer Anfall oder Schlaganfall?
6. Diagnose und Differentialdiagnose Aura, fokal-sensibler epileptischer Anfall oder Schlaganfall? Oft bereitet es Mühe, ein sensibles Defizit sicher einer Migräneaura zuzuschreiben. Differentialdiagnostisch muss immer noch die Möglichkeit eines sensiblen Marches im Rahmen einer fokalen Epilepsie oder an ein sensibles Defizit in Folge eines Schlaganfalles gedacht werden. Typisch an der Migräneaura ist die Kinetik der Entwicklung und der Propagation: Der Schlaganfall: Beginn plötzlich innert Sekunden: Maximale Intensität sofort erreicht (rote Linie). Sensorischer epileptischer March (blau): Langsamere Propagation innert mehreren Sekunden bis zu einer Minuten. Rasche Rückbildung. Sensible Migräneaura (gelb): Schleichender Beginn, innert Minuten wird das Maximum erreicht. Dauer in der Regel < 60 Minuten. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

37 Migräneaura – Schlaganfall
6. Diagnose und Differentialdiagnose Migräneaura – Schlaganfall Migräne kann auf andere krankhafte Zustände aufgepfropft sein. Erstmalige Aura Atypische Aura Patientin mit mehrmaligen migränetypischen Kopfschmerzepisoden und atypischer Aura. Im MRI Nachweis multipler kleiner embolischer Infarkte, u.a. im crus anterius der Capsula interna (s. Pfeil) Akuter capsulärer Infarkt (DWI) Die Migräne mit oder ohne Aura ist eine häufige Erkrankung. Aussergewöhnliche Umstände, Stress, schwere Krankheiten können Migräneattacken triggern. Deshalb aufgepasst: Nicht so selten ist eine Migräneaura nicht der Grund für ein neurologisches Ausfallssyndrom, sondern auf einen anderen Krankheitsprozess aufgepfropft. Ein Schlaganfall kann zum Beispiel eine Migräneattacke auslösen. In diesen Fällen ist es gefährlich, den Schlaganfall als Migräneaura zu verkennen. Darum: im Zweifelsfalle, MRI des Schädels. Quelle: KSA Neuroradiologie PD L. Remonda DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

38 Sonderformen der Migräne – migräneassoziierte Symptome
6. Diagnose und Differentialdiagnose Sonderformen der Migräne – migräneassoziierte Symptome Migränöser Schwindel Klinische Charakteristika: Episodischer, anderweitig nicht erklärbarer Schwindel Vestibuläre Symptome/Befunde: Nystagmus, Bewegungsillusionen, Gleichgewichtsstörungen Dauer der Episoden Stunden bis Tage Meist ohne begleitendes migränetypisches Kopfweh Migräne in der persönlichen Anamnese, typischerweise viele Jahre bevor isolierte Schwindelepisoden auftreten Migränöser Schwindel [Cha, 2010; Neuhauser, 2009] In den letzten Jahren wurde dem migräneassoziierten Schwindel immer mehr Beachtung geschenkt. Ein erheblicher Anteil an Patienten mit unerklärlichem Schwindel hat eine Migränevorgeschichte. Mittlerweile gibt es auch diagnostische Kriterien [Neuhauser, 2009] für den migräneassoziierten Schwindel (Synonyme: vestibuläre Migräne, migränöser Schwindel). Diese sind allerdings nicht unumstritten. In Analogie zu den isolierten migränösen Auren (migraine sans migraine), die typischerweise Jahre und Jahrzehnte nach einer typischen Migräne auftreten, haben die Patienten mit dem postulierten migräneassoziierten Schwindel, meist keine Kopfschmerzen in engem zeitlichen Zusammenhang mit den Schwindelepisoden, jedoch sehr wohl eine mit Migräne belastete Vorgeschichte. Der Schwindel muss eindeutig vom vestibulären Typ sein, d.h. gerichtet, typischerweise auch mit einem Nystagmus. Zudem bleibt der migränöse Schwindel eine Ausschlussdiagnose. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

39 Sonderformen der Migräne – migräneassoziierte Symptome
6. Diagnose und Differentialdiagnose Sonderformen der Migräne – migräneassoziierte Symptome Diagnostische Kriterien einer vestibulären Migräne [nach Neuhauser und Lempert, 2009] Definitive vestibuläre Migräne A Episodische vestibuläre Symptome von mindestens mittelstarker Intensität B Aktive oder weiter zurückliegende Migräne nach den IHS Kriterien von 2004 C Eines der folgenden Migränesymptome während ≥ 2 Schwindelattacken: Migränetypische Kopfschmerzen, Photophobie, Phonophobie, visuelle Aura, andere migränetypische Aura D Andere Ursachen des Schwindels ausgeschlossen Mögliche vestibuläre Migräne B Eines der Folgenden:1) Aktive oder weiter zurückliegende Migräne nach den IHS Kriterien von 2004, 2) Migränöse Symptome während vestibulärer Symptome, 3) Migräneauslösende Faktoren triggern die vestibulären Symptome in >50% der Fälle, 4) Ansprechen auf Migränemedikamente in >50% der Attacken Die Abgrenzung der vestibulären Migräne gegenüber einer Migräne vom Basilaristyp, anderen Schwindelursachen wie benignem paroxysmalen Lagerungsschwindel, psychosensorischem Schwindel ist extrem schwierig. Die Diagnose vestibuläre Migräne oder migränöser Schwindel sind Ausschlussdiagnosen nach gründlichem neurologischem work up, wozu in aller Regel auch ein Schädel-MRI gehört. Die Diagnosekriterien, wie von Neuhauser und Lempert vorgeschlagen, finden heute mehrheitlich Anerkennung und sind oft hilfreich in der Diagnosestellung einer vestibulären Migräne [Nehauser und Lempert, 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

40 Sonderformen der Migräne – migräneassoziierte Symptome
6. Diagnose und Differentialdiagnose Sonderformen der Migräne – migräneassoziierte Symptome Chronische Migräne Definition: Migräne an ≥ 15 Tagen/Monat während ≥ 3 Monate Schwierige von Medikamentenübergebrauchs-Kopfschmerz abgrenzbar Entwickelt sich aus episodischer Migräne ohne Aura Migräne im Verlauf der Chronifizierung weniger attackenartig, weniger schmerzhaft, weniger Begleitsymptome: Stichwort „transformierte Migräne“ Risikofaktor Chronifizierung/MüKS ≥ 15 Tage/Monat einfache Analgetika ≥ 10 Tage/Monat spezifische Migräneanalgetika und/oder Opioide CAVE Chronische Migräne [Leao, 1944] Die chronische Migräne wurde neu in die ICHD-2 Kriterien [Cephalalgia, 2004] aufgenommen unter der Rubrik Migränekomplikationen. Die meisten chronischen Kopfschmerzen, die sich aus einer episodischen Migräne entwickeln sind Medikamentenübergebrauchskopfschmerzen. Diese sind definiert als chronische Kopfschmerzen bei Einnahme von antimigränösen Analgetika oder Opioiden an ≥10 Tagen pro Monat (oder einfache Analgetika an ≥15 Tagen/Monat) und deutliche Besserung innert 2 Monaten nach Analgetikaentzug. Die chronische Migräne entwickelt sich aus der episodischen Migräne ohne Aura und verliert im Verlauf immer mehr den typischen Migräneschmerzcharakter und die migränetypischen Begleitsymptome. Auf diesen mitigierten Migräneschmerz pfropfen sich typischerweise klassische Migräneattacken auf [The headaches, 3rd edition 2006] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

41 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 08 Klassifikation 10
Pathophysiologie 19 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 27 Diagnose und Differentialdiagnose 31 Therapie 42 Prognose 55 Ausblick 57 Referenzen 60 DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

42 Therapie der Migräne Attackentherapie Prophylaktische Therapie
< 10 Tage pro Monat < 3 Tage hintereinander Ziel: Schmerzfreiheit bei guter Verträglichkeit 7 – 10 Migränetage / Monat > 3 Migräneattacken/Monat mit schlechtem Ansprechen Häufig Status migrainosus Belastende Auren Ziel: 50% Reduktion von Anfallshäufigkeit, -dauer und intensität Therapie der Migräne Die gute Nachricht zuerst: Den meisten Migränebetroffenen kann heutzutage medikamentös gut geholfen werden. Die schlechte Nachricht: Die Migräne ist eine Krankheit, die über Jahrzehnte den Gesundheitszustand beeinträchtigen kann und oft erst in der Lebensmitte milder wird. Die Attackentherapie zielt darauf, die anlaufende Migräneattacke zu beenden. Dazu können eine Vielzahl von Medikamenten eingesetzt werden: Migränespezifische und migräneunspezifische Analgetika. Die prophylaktische Therapie kommt erst zum Zuge, wenn die Migräneattacken so häufig und/oder heftig sind, dass der Leidensdruck der Betroffenen hoch ist. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

43 Attackentherapie der Migräne
Triptane Metoclopramid Domperidon NSAR Metamizol Paracetamol Attackentherapie der Migräne Die Therapie der akuten Migräneattacke steht auf 3 Säulen: Triptane, einfache Analgetika (NSAR, Paracetamol, Metamizol) und Antiemetika vom Typ des Dopaminantagonisten. Opiate maskieren den Schmerz, ohne die Migräne zu beenden und haben ein Suchtpotential: sie sind relativ kontraindiziert bei der Migräneattacke. Die Antiemetika gegen zytostatikainduziertes Erbrechen (z.B. Ondansetron), sind wirkungslos gegen die Übelkeit bei Migräne. Triptane, einfache Analgetika und Antiemetika können kombiniert werden. Gerade die Zugabe von Antiemetika ist sinnvoll, weil damit nicht nur die Nausea bekämpft wird, sondern die gastrointestinale Propulsion gefördert und somit die Resorption der Analgetika verbessert wird [Diener, 2002]. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

44 Attackentherapie der Migräne
Leichte Attacke NSAR oder Paracetamol Mittelschwere Attacke Triptan NSAR Schwere Attacke Triptan (+NSAR/Antiemetikum) Attackentherapie Triptane sind wahrscheinlich etwas wirksamer als „normale Schmerzmittel“ bei Migräneattacken [Diener et al., 2008]. In Vergleichsstudien waren die Triptane zwar gleichwertig oder nur gering besser als NSAR in hoher Dosierung. Bei ca. 60% aller Nonresponder auf NSAR sind die Triptane allerdings wirksam [Diamond et al., 2004]. Dabei scheinen die Triptane insbesondere bei schweren Attacken zuverlässiger zu wirken als andere unspezifische Schmerzmittel. Leichte Attacken sollen in aller Regel mit einem NSAR in Kombination mit einem Antiemetikum therapiert werden. Bei mittelschweren und schweren Attacken empfiehlt sich, primär mit Triptanen zu beginnen. Antiemetika und v.a. auch NSAR lassen sich oft sinnvoll mit Triptanen kombinieren. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

45 Time to peak (h) während Attacke
7. Therapie Triptane im Vergleich Pharma- kokinetik Almotriptan Sumatriptan Frovatriptan Eletriptan Naratriptan Rizatriptan Zolmitriptan t ½ (h) 3.5 2.0 25 5.0 3.0 Time to peak (h) während Attacke 2.0 – 3.0 2.5 2.8 1.0 4.0 Orale Formulierungen der Triptane: > 80% der Triptanverschreibungen Preis: CHF 5.- bis 10.- pro Tablette Triptane [Goadsby et al., 2002; Ferrari et al., 2001] 80% aller Verschreibungen von Triptanen sind perorale Formulierungen. Am schnellsten wirken Triptane mit einem frühen Plasmapeak, z.B. Rizatriptan. Die Wirksamkeitsunterschiede zwischen den Triptanen sind recht gering, bis auf die sehr langwirksamen Naratriptan und Frovatriptan, die am wenigsten Patienten nach 2 h eine Verbesserung der Kopfschmerzen bringen. Diese beiden Präparate haben dafür eine lange Wirkung mit weniger Rebound-Kopfschmerzen. Die Effekte sind dosisabhängig, die Nebenwirkungen allerdings meist auch. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

46 Triptane im Vergleich 7. Therapie
Ferrari, MD, Goadsby PJ, Roon KI, Lipton RB, Cephalalgia 2002; 22: Methoden: Analyse alle doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Triptan-Studien (n= 53, 24’089 Patienten) Resultate: Vergleich der oralen Triptane im Vergleich zu oralem Sumatriptan 100mg Triptane [Goadsby et al., 2002; Ferrari et al., 2001] 80% aller Verschreibungen von Triptanen sind perorale Formulierungen. Am schnellsten wirken Triptane mit einem frühen Plasmapeak, z.B. Rizatriptan. Die Wirksamkeitsunterschiede zwischen den Triptanen sind recht gering, bis auf die sehr langwirksamen Naratriptan und Frovatriptan, die am wenigsten Patienten nach 2 h eine Verbesserung der Kopfschmerzen bringen. Diese beiden Präparate haben dafür eine lange Wirkung mit weniger Rebound-Kopfschmerzen. Die Effekte sind dosisabhängig, die Nebenwirkungen allerdings meist auch. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

47 7. Therapie Triptane Zu welchem Zeitpunkt der Attacke soll ein Triptan eingenommen werden? Nicht zu früh! Triptan Nicht zu spät! Aura Kopfschmerz Wann soll man die Therapie mit einem Triptan beginnen? Schon im Verlauf der Aura? Nein. Wahrscheinlich schadet es nicht, aber die Chance, den kommenden Migräneschmerz zu verhindern, nimmt ab. Zu früh genommen, erhöht sich die Gefahr des Wiederauftretens der Schmerzen. Erst wenn der Kopfschmerz heftig ist? Nein. Die Chance, den Migräneschmerz positiv zu beeinflussen nimmt ab, wenn der Schmerzlevel schon sehr hoch ist [Goadsby et al., 2008]. Wir raten den Migränebetroffenen, das Triptan dann einzunehmen, wenn der Migräneschmerz noch nicht so heftig ist, und sie gleichzeitig aus Erfahrung glauben, dass der Schmerz noch deutlich zunehmen wird [Goadsby et al., 2010]. t DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

48 Probleme in der Attackentherapie der Migräne
Lösungsstrategien „headache recurrence“ = Wiederauftreten des Kopfwehs nach gutem initialen Ansprechen auf die Therapie Nochmals Triptan nehmen (max. 2/24h) Triptan kombinieren mit langwirksamen NSAR Triptan nützt nichts nach 2 h NSAR nehmen (nicht nochmals Triptan) Status migränosus, therapierefraktär auf Triptane i.v. Gabe von NSAR und Metoclopramid i.v. Gabe von Metamizol 100 mg Prednisonum Viele Migräneattacken, hoher Triptanverbrauch Prophylaktische Therapie mit Betablocker, Topiramat, Flunarizin oder Valproat Probleme in der Attackentherapie der Migräne Eines der häufigsten Probleme ist das Wiederauftreten des Kopfwehs nach initial gutem Ansprechen auf ein Triptan. In diesem Fall soll nochmals ein Triptan eingenommen werden. Ist das Wiederauftreten der Migräneschmerzen regelhaft ein Problem, lohnt sich ein Versuch mit einer Kombination Triptan und NSAR. Wenn ein Triptan gar nichts nützt, soll nicht nochmals ein Triptan in derselben Attacke eingenommen werden. Wie ist mit einem Status migränosus umzugehen? Ein Status migränosus spricht manchmal gut auf intravenös applizierte Analgetika an, oft auch auf eine mittlere Dosis Steroide. Auch wenn die Triptane gut und zuverlässig helfen, aber die Attacken häufig sind und somit der Triptanverbrauch gross ist, soll unbedingt eine prophylaktische Migränetherapie begonnen werden, weil sonst die Gefahr eines Medikamentenübergebrauchskopfschmerz hoch ist. [The headaches, 3rd edition 2006] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

49 Prophylaktische Therapie
Grundsatz Nummer 1: Triggerfaktoren erkennen und vermeiden «Stress» Alkohol? Insbesondere Rotwein Hunger Unregelmässige Ernährung, Mahlzeiten auslassen Schlaf Zu viel, zu wenig, zu unregelmässig Medikamente z.B. Nitrogylzerin Nahrungs-/Genussmittel? Schokolade, Zitrusfrüchte, Käse Physische Anstrengungen Zu exzessiver Sport, Trainingspausen Wetterwechsel? Hormonelle Faktoren Schwangerschaft, Periode Olfaktorische Stimuli? Parfumes, Zigarettenrauch, Diesel…. Auditorische Stimuli? Krach, Musik Lokale Schmerzen Augen, Zähne, Nasennebenhöhlen, Nacken Prophylaktische Therapie Die meisten Migränepatienten kennen einen oder mehrere Triggerfaktoren von Migräneattacken. Als Triggerfaktorenbezeichnet man Faktoren, die alleine oder in Kombination in entsprechend suszeptiblen Personen in kurzem zeitlichen Zusammenhang (innert 48h) eine Migräneattacke auslösen können. Bevor eine prophylaktische medikamentöse Therapie in Erwägung gezogen wird, soll mit dem Patienten eine Liste durchgegangen werden mit möglichen Auslösern (slide). Damit lassen sich oft die Migräneattacken um die Hälfte reduzieren. In Analogie zu dem Konzept, dass die Migräne einen Zustand von cerebraler Übererregung repräsentiert, sind viele Triggerfaktoren mit den Attributen: „Reizüberflutung, unregelmässiger Lebensrhythmus“ belegt. Doch CAVE: Viele, wenn nicht sogar die meisten dieser Triggers, sind wissenschaftlich ungenügend mit Fakten unterlegt und werden sehr kontrovers diskutiert. So stellt sich die Frage, ob olfaktorische und auditive Stimuli nicht die Migräneattacke triggern, sondern eher schon die ersten Krankheitszeichen einer bereits angelaufenen Migräneattacke sind. Ganz schlecht belegt sind auch Nahrungsmittel als Triggerfaktoren, inklusive der vielgeschmähten Schokolade und des Rotweines [Wöber und Wöber, 2010]. [Wöber und Wöber, 2010] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

50 Prophylaktische Therapie
7 – 10 Migränetage/Monat > 3 Migräneattacken/Monat mit schlechtem Ansprechen Häufig Status migränosus Belastende Auren Triggerfaktoren vorhanden? Attackentherapie optimiert? Verhaltensmassnahmen ausgeschöpft Propanolol, Metoprolol, Bisoprolol Topiramat Flunarizin Valproinsäure Triggerfaktoren meiden Entspannungstherapie Attackentherapie optimieren Prophylaktische Therapie Massgebend zur Initiierung einer medikamentösen prophylaktischen Therapie ist der individuelle Leidensdruck und das Versagen der Verhaltenstherapie. Als grobe Faustregel gilt: ≥3 Migräneattacken pro Monat mit schlechtem Ansprechen auf eine optimierte Attackentherapie. Ein weiteres Argument für eine prophylaktische medikamentöse Therapie ist die Reduktion des Analgetikakonsumes, insbesondere der Triptane und Ergot-Derivate und somit die Reduktion der Wahrscheinlichkeit einer Chronifizierung der Migräne, respektive einer Transformation in einen Medikamentenübergebrauchs-Kopfschmerz. Ohne relevanten Effekt [Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 4. Auflage 2008] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

51 Prophylaktische Therapie
Substanzen erster Wahl Nebenwirkungen Propanolol: Zieldosis mg/d Metoprolol: Zieldosis mg/d Bisoprolol: Zieldosis 5-10mg/d Asthma bronchiale, AV-Blockierung Orthostatische Dysregulation, Impotenz, AV-Blockierung Ungeeignet für Leistungssportler Topiramat: Zieldosis mg/d Cognitive und neuropsychiatrische Störungen Gewichtsabnahme Flunarizin: Zieldosis mg/d Gewichtszunahme Depression Sedation Valproat: Zieldosis mg/d Sedation,Tremor Hepatotoxisch Teratogen Prophylaktische Therapie Die Betablocker Propanolol [Diener et al., 2004] und Metoprolol, die Antiepileptika Topiramat [Diener et al., 2004] und Valproat sowie der Calciumanatgonist Flunarizin sind Substanzen der ersten Wahl aufgrund positiver prospektiven randomisierten Studien. Aufgrund des Nebenwirkungsspektrums ist dem Betablocker und dem Antiepleptikum Topiramat in aller Regel der Vorzug zu geben. Topiramat zeigt oft eine „Alles-oder-nichts“-Verträglichkeit: Prozent haben keine Nebenwirkungen, die anderen teilweise schwere neuropsychiatrische Nebenwirkungen, die bis zur Aphasie reichen können. Diese sind aber stets reversibel. Valproat sollte bei Frauen zurückhaltend angewandt werden: nebst der meist obligaten Gewichtszunahme, beobachtet man gelegentlich auch Haarausfall und hormonelle Störungen (polyzystische Ovarien). [Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 4. Auflage 2008] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

52 Prophylaktische Therapie
Medikamente 2. Wahl Gabapentin Zieldosis 2400 mg NW: Sedation Pestwurz Zieldosis 2x75 mg NW: gastrointestinal Amitryptilin mg/d NW: Mundtrockenheit, Müdigkeit, Schwindel Venlafaxin Zieldosis 2 x 75mg NW: Nausea, Schwindel, Nervosität, Schlafstörungen Medikamente 2. Wahl In seltenen Fällen, wenn die Prophylaxe-Medikamente der ersten Wahl nicht toleriert werden oder nicht befriedigend wirken, können Medikamente der 2. Wahl zur Prophylaxe versucht werden. Diese Medikamente haben einen weniger gut dokumentierten Effekt auf die Verminderung und Milderung der Migräneattacken. Einige, hier nicht aufgeführte Medikamente haben zwar einen guten Effekt, ihr Nebenwirkungsspektrum lässt aber zur Vorsicht gemahnen. Dazu gehören z.B. Methysergid und tricyclische Antidepressiva. Für Patienten mit Sympathien für die Phytotherapie kann ein Extrakt aus der Wurzel der Pestwurz (Petasites hybridus) eingesetzt werden [Lipton et al., 2004]. Petasites hybridus [Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 4. Auflage 2008] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

53 Prophylaktische Therapie
Grundsätze der medikamentösen Prophylaxe 3 – 6 Monate vor Beginn Kopfwehkalender Beginn Sehr niedrige Anfangsdosis, langsam aufdosieren Therapieziel ≥ 50% Attackenreduktion Therapiewechsel Frühestens nach 3 Monaten oder bei Unverträglichkeit Therapieende Nach 9 – 12 Monaten Grundsätze der medikamentösen Prophylaxe Kopfwehkalender: unerlässlich. Ohne eine Bestandesaufnahme vor Therapiebeginn, kann der Therapieerfolg oder-Misserfolg nicht objektiv beurteilt werden. Praktisch alle Substanzen müssen langsam eingeschlichen werden. Propanolol: Beginn mit mg/d, Metoprolol: 12.5 bis 25 mg/d. Topiramat: 15 oder 25 mg/d. nach 1-2 Monaten soll aber eine genügend hohe Dosis erreicht werden. Dies gilt besonders für Betablocker. Wichtig bei Topiramat: nicht über 100 mg hinaus dosieren. Ganz wichtig: die medikamentöse Prophylaxe ist keine Dauertherapie. Nach 9-12 Monaten muss die Therapie gestoppt werden, um den Spontanverlauf der Migräne wieder beurteilen zu können. Oft beobachtet man eine bleibende Milderung der Migräne. [Kopf- und Gesichtsschmerzen, 2. Auflage 2002; Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 4. Auflage 2008] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

54 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 08 Klassifikation 10
Pathophysiologie 19 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 27 Diagnose und Differentialdiagnose 31 Therapie 42 Prognose 55 Ausblick 57 Referenzen 60 DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

55 Prognose der Migräne Bleibt meist eine Attackenkrankheit
Attackenfrequenz abnehmend ab Jahren Einige Patienten mit Transformation der Migräne in „chronic daily headache“ Risikofaktoren: Medikamentenübergebrauch! Prognose der Migräne Die Prognose der Migräne ist an sich günstig. In den meisten Fällen nehmen die Attacken ab dem 40. Lebensjahr deutlich ab. In einigen Patienten allerdings aggraviert sich die Migräne: Die Attacken werden häufiger, der Schmerzmittelkonsum wird grösser. Der Attackencharakter der Migräne weicht einem Dauerschmerz mit aufgepfropften Migräneattacken. Man spricht in diesem Fall von einer transformierten Migräne. In den meisten Fällen liegt diesem Phänomen ein Überkonsum von spezifischen und/oder unspezifischen Migräne-Attackenmedikamenten zugrunde. Analgetika, Triptane, Ergotamine ↑↑ Quelle: Dr. G. Schwegler DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

56 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 08 Klassifikation 10
Pathophysiologie 19 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 27 Diagnose und Differentialdiagnose 31 Therapie 42 Prognose 55 Ausblick 57 Referenzen 60 DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

57 Attackentherapie CGRP-Rezeptor-Antagonisten 5-HT1F Rezeptor Agonisten
9. Ausblick Attackentherapie CGRP-Rezeptor-Antagonisten 5-HT1F Rezeptor Agonisten Mehrere positive Phase 3 Studien mit Telcagepant Eine positive Phase 2 Studie mit COL-144 Wirksamkeit gleich wie Triptane Nebenwirkungen: Der 5-HT1F Rezeptor besitzt keine vasokonstriktive Eigenschaften, deshalb keine Triptan-typischen Nebenwirkungen Nebenwirkungsprofil gleich wie Placebo Entwicklung dieser Substanzklasse noch weit vorangeschritten Ist wahrscheinlich sicherer als Triptane, weil Vasokonstriktion wegfällt Zulassung wird beantragt (2010/2011) Ausblick [Goadsby et al., 2010] Was ist in der Migränetherapie in naher Zukunft zu erwarten? Mit der neuen Substanzklasse der CGRP- Rezeptor-Antagonisten (CGRP= Calcitonin gene related peptide) wird voraussichtlich in den nächsten 1-2 Jahren eine Alternative zu den Triptanen in der Attackentherapie auf den Markt kommen. Bei vergleichbarer Wirksamkeit erhofft man sich eine bessere Verträglichkeit als bei den Triptanen [Ho et al., 2008]. Dank der guten Verträglichkeit wird ihr Einsatz auch in der Migräneprophylaxe erprobt. Noch in der frühen Entwicklungsphase sind die Serotonin 1F Rezeptor Agonisten. Im Gegensatz zu den Triptanen, die am Serotonin 1B/1D Rezeptor binden, besitzen die Agonisten am 5HT1F Rezeptor keine vasokonstriktorischen Wirkungen. Man erhofft sich auch hier eine etwas bessere Verträglichkeit. Allerdings ist die Verträglichkeit der Triptane nicht das Hauptproblem in der Attackentherapie. Primär wünschenswert wären migränespezifische Medikamente, die eine höhere Wirksamkeit und Zuverlässigkeit (Consistency) haben. [Goadsby et al., 2010] DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

58 Prophylaktische Therapie
9. Ausblick Prophylaktische Therapie Stimulation des N. occipitalis major (Implantierbarer Stimulator) Indikation: Therapierefraktäre chronische Migräne Präliminäre Resultate: kontrollierte Studien laufend Botulinumtoxin an cephalen Schmerztriggerpunkten Episodische Migräne: unwirksam Chronische Migräne: Vermindert die Zahl der Kopfwehtage gegenüber Placebo-Injektionen. In einer Subgruppe mit zusätzlichem Medikamentenübergebrauchskopfweh ebenfalls wirksam [PREEMPT2 Studie, Diener et al., 2010]. Konfirmatorische Studie nötig? [Goadsby, 2010] CGRP-Rezeptor-Antagonisten Sinnvolle Prophylaxe? Langzeitverträglichkeit? Prophylaktische Therapie [Goadsby et al., 2010] Hier ist der Ausblick eher ernüchternd. Die Hoffnungen, welche in die Occipitalis-Nerv-Stimulation und in die lokale Botoxtherapie gesetzt wurden, scheinen nicht gerechtfertigt gewesen zu sein. Die meisten Studien dieser beiden Verfahren sind negativ oder von limitiertem Nutzen. Ob die CGRP-Rezeptor-Antagonisten eine Zukunft auch in der Migräneprophylaxe haben, ist noch völlig offen. Wegen einer erhöhten Inzidenz an Transaminaseerhöhungen ist man zurzeit etwas vorsichtig in der Daueranwendung dieser Substanzen [Tepper et al., 2009]. BotulinumtoxinA – injiziert an cephalen Schmerztriggerpunkten ist gut verträglich. Bei der episodischen Migräne ist die Studienlage negativ, bei chronischer Migräne mit häufigen Migräneepisoden (kein Dauerkopfschmerz) zeigte sich in der PREEMPT2 Studie ein positiver Effekt auf den primären Endpunkt, die Reduktion der Kopfwehtage [Diener et al., 2010]. Im Lichte der negativen Studien bei episodischer Migräne und der PREEMPT1 Studie bei chron. Migräne (anderer primärer Endpunkt), wäre eine konfirmatorische Studie wünschenswert [Goadsby, 2010]. Die Zulassung für die Indikation chronische Migräne ist in der Schweiz beantragt. DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

59 Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 08 Klassifikation 10
Pathophysiologie 19 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 27 Diagnose und Differentialdiagnose 31 Therapie 42 Prognose 55 Ausblick 57 Referenzen 60 DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE

60 Referenzen/1 10. Referenzen DIAGNOSE UND THERAPIE DER MIGRÄNE
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