multiple sklerose und kognition

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Inhalt Vulnerabilität von MS Patienten für kognitive Defizite Seite 06
Multidisziplinarität in der Abklärung kognitiver Defizite 08 Das «kognitive Kerndefizit» bei MS 10 Alltagsrelevanz der kognitiven Defizite 12 Manifestationen kognitiver Defizite 16 Klinische Indikatoren kognitiver Defizite 21 Funktionell-neuroanatomische Korrelate 24 Testpsychologische Erfassungsmöglichkeiten 28 Therapieoptionen der kognitiven Dysfunktion 33 Referenzen 38 MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 2

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Vorwort Die Multiple Sklerose und Kognition
Kognitive Störungen wurden bereits 1877 von Jean-Marie Charcot, einem französischen Neurologen, beschrieben. Lange Zeit galt, dass kognitive Störungen bei MS selten sind und sie erst im späteren Krankheitsverlauf und bei höherer Behinderung auftreten. In den letzten Jahren hat die Bestimmung der kognitiven Störungen an Bedeutung dazu gewonnen. MS-Patienten sind anfällig für kognitive Beeinträchtigungen. Kognitive Defizite sind ein früher Befund im Krankheitsverlauf [Feuillet et al., 2007]. Sie können klinisch isoliert auftreten, unabhängig von anderen klinischen Zeichen, wie physischer Behinderung, Schubrate, Krankheitsdauer [Potegas et al., 2008; Achiron et al., 2003; Amato et al., 2006]. Kognitive Defizite haben einen grossen Einfluss auf Arbeitsfähigkeit und Arbeitsplatz, auf Alltagsaktivitäten, Lebensqualität etc. [Rao 1991; Beatty 1995; Amato 2001; Benedict 2006] Differenzielle zerebrale Befallsmuster können die teilweise interindividuell variierenden kognitiven Leistungseinbussen erklären. Kognitive Defizite können durch geeignete Screening-Verfahren erfasst werden. Therapieoptionen schliessen (mit unterschiedlichem Erfolg) symptomatische Behandlung, kognitive Rehabilitation und Immunmodulatoren mit ein. Kognition, bzw. kognitive Einschränkungen sind ein noch wenig beachteter Aspekt bei MS. Zu unrecht, denn die kognitiven Einschränkungen gehören zu den Problemen, die den MS-Patienten am meisten belasten. In der täglichen Praxis, wie auch in klinischen Studien stehen meistens die körperlichen Folgen der Krankheit im Vordergrund. In den letzten Jahren hat die Bestimmung der kognitiven Störungen aber an Bedeutung gewonnen. Schubrate und Behinderungsprogression als Messgrössen in klinischen Studien werden mehr und mehr ergänzt durch Kognitionstests. Dies unterstreicht die Bedeutung, welche die kognitiven Einschränkungen für einen MS-Patienten haben. MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

1. Vulnerabilität von MS Patienten für kognitive Defizite
Warum sind MS Patienten für kognitive Beeinträchtigungen besonders anfällig? Verlaufsvariabilität der Erkrankung Schlechte Kalkulierbarkeit der beruflichen und privaten Zukunft erzeugt psychologischen Stress. Pathoanatomische Veränderungen auf Grund kumulierender Läsionslast Erzeugen funktionelle Diskonnektionen von kognitions- und emotionsrelevanten Verarbeitungsschleifen Störung der normalen, kognitiven Informationsverarbeitung Neuropsychologische Defizite finden sich bei ungefähr der Hälfte der MS-Patienten. Eine Zusammenschau der zur Verfügung stehenden Studiendaten zeigt, dass diese Defizite selten das Ausmass einer Demenz erreichen und darüber hinaus auf bestimmte Teilleistungsbereiche fokussiert sind. Es gibt mindestens 3 Aspekte, welche im Rahmen einer MS-Erkrankung interagieren und in ihrem Zusammenspiel das Auftreten von kognitiven und psychiatrischen Störungen (z.B. Depressionen) begünstigen. Aus der Verlaufsvariabilität der Erkrankung ergibt sich eine für Patient und Arzt nur schwer einschätzbare Prognose ab. Hierdurch bieten sich dem Patienten, insbesondere im Anfangsstadium der Erkrankung, relativ wenig zuverlässige Faktoren an, aus welchen der weitere Krankheitsverlauf vorhersagbar ist. Hierdurch ist der individuelle Patient einem erhöhten psychologischen Stress ausgesetzt, d.h. durch relativ schlechte Kalkulierbarkeit von zukünftigen beruflichen und privaten Lebensplänen befinden sich die Betroffenen in einem Zustand der „ständigen Alarmbereitschaft“. Zudem konnte in verschiedenen Studien eine bei MS-Patienten überaktive Hypothalamus-Hypophysen-Achse nachgewiesen werden, deren Aktivität mit neuropsychiatrischen Symptomen (z.B. Depression, Aufmerksamkeitsdefizite) korreliert (z.B. Kern et al., PSYCHONEUROENDOCRINOLOGY, 2011). Obwohl also krankheitsverarbeitungsbezogener Stress die Entwicklung bestimmter Symptome begünstigen kann, ist Stress per se nach aktuellen, prospektiv angelegten Studien nicht als MS-auslösender Faktor zu betrachten (Riise et al., 2011, NEUROLOGY,31, ). Schliesslich tragen sowohl die akuten entzündungsbedingten Leitungsstörungen, die im Krankheitsverlauf durch die Neurodegeneration bedingten Funktionsblockaden, zu einer Unterbrechung von funktionell relevanten Verarbeitungsschleifen bei. Diese Diskonnektion behindert schliesslich die normale, kognitive Informationsverarbeitung. [Kern et al., 2011] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

Chancen und Risiken der Multidisziplinarität
2. Multidisziplinarität in der Abklärung kognitiver Funktionsstörungen Chancen und Risiken der Multidisziplinarität Unterschiedliche Fachdisziplinen sind bei der Untersuchung kognitiver Funktionsstörungen involviert Neurologie (Fokus v.a. auf bildgebungstechnische und behinderungsrelevante Aspekte) Neuropsychologie (Fokus v.a. auf kognitive Aspekte sowie Fatigue) Psychiatrie (selten involviert, Fokus v.a. auf psychopathologische Aspekte) Die fachübergreifende Abklärung ist mitverantwortlich dafür, dass kognitive Funktionsstörungen häufig nur unzureichend berücksichtigt werden in der Untersuchung von MS-Patienten. Obwohl bekannt ist, dass MS-Patienten mit neuropsychologischen Defiziten und psychiatrischer Komorbidität einen deutlich ungünstigeren Krankheitsverlauf im Vergleich zu Patienten ohne neuropsychiatrische Störungen haben [z.B. Feinstein et al., 1992; Lyoo et al., 1996] werden kognitive Funktionsstörungen in der Untersuchung nur unzureichend berücksichtigt. Dies hängt teilweise damit zusammen, dass an der Erfassung der unterschiedlichen Defizite unterschiedliche Spezialisten beteiligt sind. So konzentrieren sich Neurologen insbesondere auf bildgebungstechnische sowie behinderungsrelevante Aspekte, während Hirnleistungsstörungen und Fatigue nur eine untergeordnete Rolle spielen. Dagegen richtet sich das Augenmerk des Neuropsychologen schwerpunktmässig auf kognitive Aspekte sowie Fatigue, wobei die Leistungsergebnisse durchaus vor dem Hintergrund bestimmter Persönlichkeitsmerkmale interpretiert werden mögen. Schliesslich konzentriert sich die Sichtweise des Psychiaters (der nur selten involviert wird) eher auf psychopathologische Aspekte der Persönlichkeit. Zwar bietet dieser multidisziplinäre Ansatz einerseits die Chance, bestimmte Symptome der Patienten erschöpfend zu erfassen, jedoch besteht das Risiko einer „Verantwortungsdiffusion“ (Phänomen, dass eine Aufgabe, die offensichtlich zu tun ist, trotz genügender Anzahl und Aufmerksamkeit dafür geeigneter Stellen oder Personen nicht angenommen oder ausgeführt wird), die sich in teilweise inkohärenter oder gar konträrer Beurteilung äussern kann. MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 8

Episodisches Gedächtnis Geistige Flexibilität
3. Das «kognitive Kerndefizit» bei MS Kognitive Störungen Episodisches Gedächtnis Arbeitsgedächtnis Verarbeitungstempo Kognitive Störungen betreffen ungefähr die Hälfte der MS-Patienten. Jedoch sind diese nicht auf alle kognitiven Dimensionen gleichmässig verteilt, sondern betreffen bestimmte Funktionen stärker als andere. Eine Übersicht der hierzu veröffentlichten Studien zeigt, dass insbesondere Das (A) episodische Gedächtnis (d.h. zeitlich-kontextuell gebundene Informationen, wie z.B. ein bestimmtes Ereignis zu einer bestimmten Tageszeit mit einer bestimmten Person oder ein bestimmtes, bewusst zu erlernendes Detail) sowie die (B) Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (d.h. das kognitive Tempo, mit welcher ein Mensch in der Lage ist, eine Information zu verarbeiten (z.B. das Tempo mit welcher eine einfache oder komplexe Rechenaufgabe gelöst wird oder die Zeit, die benötigt wird, um bestimmte Details unter einer Menge verschiedener Merkmale herauszusuchen etc.) und (C) die geistige Flexibilität (z.B. die Fähigkeit ein Problem aus verschiedenen Blickwinkeln aus zu betrachten, um zur Lösung zu kommen bzw. Handlungsplanung und Handlungsumsetzung koordinieren zu können, Rückmeldungen einer Handlung lösungsorientiert umsetzen zu können etc.). Dies sind allesamt Fähigkeiten, die zusammengenommen wesentliche Komponenten unseres „Arbeitsgedächtnisses“ ausmachen, eine Fähigkeit, die wir benötigen, um in unserem Alltag mehrere Handlungs- und Gedankenstränge „gleichzeitig“ ausführen zu können, ohne uns der hierfür notwendigen „Gedankensprünge“ bewusst zu werden. Geistige Flexibilität [Calabrese 2003] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

Wie alltagsrelevant sind diese kognitiven Defizite ?
4. Alltagsrelevanz kognitiver Defizite Wie alltagsrelevant sind diese kognitiven Defizite ? Eine insgesamt reduzierte Arbeitsgedächtnis-Kapazität äussert sich in Alltagssituationen in Konzentrations- oder Lernschwierigkeiten und führt zu einer reduzierten Arbeitsfähigkeit und einer erhöhten Depressivität. Beispiele: Probleme, einen komplexen, mehrseitigen Text zu lesen und verstehen zu können. Einkaufs- oder sonstige Erledigungslisten werden nur partiell ausgeführt. Schwierigkeit, sich an Unterhaltungen mit mehreren Personen zu beteiligen. Die Tatsache, dass MS-Patienten gerade in diesen genannten Bereichen Defizite aufweisen, zeigt sich im Alltag in typischen Situationen, wo die Arbeitsgedächtnisleistung im besonderen Masse gefordert wird. So berichten MS-Patienten häufig über die Probleme, einen komplexen, mehrseitigen Text lesen und verstehen zu können, ohne ständig auf die bereits gelesene Seite springen zu müssen. Oder es werden Einkaufs- oder sonstige Erledigungslisten nur partiell ausgeführt. Auch berichten viele Patienten, dass sie Schwierigkeiten haben, sich an Unterhaltungen mit mehreren Personen zu beteiligen. Dies sind alles Beispiele, die auf einer insgesamt reduzierten Arbeitsgedächtnis-Kapazität beruhen und sich in Alltagssituationen entweder in Konzentrations- oder Lernschwierigkeiten äussern. Hinzu kommt, dass derartige Defizite ihrerseits eine reduzierte Arbeitsfähigkeit nach sich ziehen und im sozialen Kontext zu einem Rückzug aus dem gewohnten gesellschaftlichen leben führen. Schliesslich führen diese Folgen wiederum zu einer erhöhten Depressivität. MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

Einfluss kognitiver Störungen auf die Alltagsaktivitäten
4. Alltagsrelevanz kognitiver Defizite Einfluss kognitiver Störungen auf die Alltagsaktivitäten Arbeitsplatz Soziale Aktivitäten Persönliche Betreuung Sozialeinrichtungen Finanzielle Situation Beförderung/Transport Eigene Wohnung p<0.01 p<0.05 p<0.01 Kognitiv intakt (n=52) Kognitiv eingeschränkt (n=48) In einer grundlegenden Untersuchung von S. Rao und Mitarbeiter (1991) konnte gezeigt werden, dass MS-Patienten mit kognitiven Defiziten in Vergleich zu solchen Patienten ohne kognitive Leistungsstörungen deutlich mehr Schwierigkeiten in der Bewältigung des Alltagslebens hatten. Environmental Status Scale, Mittelwert Verschlechterung [Rao et al.,1991] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 13

Einfluss kognitiver Störungen auf die Alltagsaktivitäten
4. Alltagsrelevanz kognitiver Defizite Einfluss kognitiver Störungen auf die Alltagsaktivitäten Auswirkungen auf: Persönliche Kompetenz Verhalten Einstellung zur Krankheit Fahrtauglichkeit Selbstwertgefühl Lebensqualität Berufstätigkeit Soziale Kontakte Körperliche Behinderung, Depressionen und Fatigue bestimmen die physische Quality of Life (QoL); Depressionen und Fatigue bestimmen die mentale QoL. [Benedict et al., 2005] 2/3 der MS Patienten mit kognitiven Einschränkungen ändern/reduzieren/beenden ihre Berufstätigkeit. 50-80% sind arbeitslos nach 10 Jahren, nur bei 15% durch körperliche Einschränkungen erklärbar. [Rao et al., 1991; Amato et al., 2001] Insgesamt zeigt sich also in einer Reihe von Studien, dass neben der physischen Beeinträchtigung insbesondere die kognitiven, sowie die psychoaffektiven und die Fatigue-bezogenen Beeinträchtigungen einen deutlichen Einfluss auf die Lebensqualität haben. Nach 4 Jahren haben 31% und nach 10 Jahren 72% der kognitiv eingeschränkten Patienten stark eingeschränkte soziale Kontakte (vs. 10% bei kognitiv intakten). [Amato et al., 1995; Amato et al., 2001] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 14

Manifestationspunkt kognitiver Defizite (CIS)
5. Manifestationen kognitiver Defizite Manifestationspunkt kognitiver Defizite (CIS) Patienten (n=40) Alter 21-44; mittleres Alter 30.9 Jahre CIS EDSS Ø 0.9 Neuropsychologische Testbatterie Extensive Neuropsychologische Test-Batterie (Dauer der Untersuchung: 2 Stunden) Dass diese kognitiven Defizite nicht erst im weiteren Verlauf der MS-Erkrankung auftreten, sondern sich durchaus im Anfangsstadium manifestieren können oder gar in einer Phase, wo nach strengen Kriterien noch gar nicht von einer eigentlichen MS-Diagnose gesprochen werden kann, belegt eine im Jahre 2007 von Feuillet und Mitarbeitern durchgeführte Studie an 40 Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (CIS). Wenngleich diese Patienten nur ein erstmaliges Ereignis aufwiesen, welches verdächtig auf eine MS ist, zeigten sich in verschiedenen Bereichen schon kognitive Auffälligkeiten. MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 16

Kognitive Beeinträchtigungen bei CIS-Patienten
5. Manifestationen kognitiver Defizite Kognitive Beeinträchtigungen bei CIS-Patienten Anteil (%) mit abnormalen Tests Neuropsychologische Tests CIS* Patienten Gesunde Kontrollen Brief Repeatable Battery (BRB) 58% 13% Wechsler Memory Scale R 50% 17% Selective Reminding Test (SRT) 28% 3% Pictures 10% PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test) 25% 7% PASAT 3-seconds interval 23% Digit span Auditory mode Patienten mit Defiziten in ≥2 kognitiven Tests 57% p<0.0001 Patienten (%) Tatsächlich konnten die Autoren bei 57% von n=40 MS-Patienten deutliche kognitive Defizite in 2 oder mehr Bereichen feststellen, während dies nur in 7% der gesunden, alters-, bildungs- und geschlechtsvergleichbaren Kontrollgruppe der Fall war. Interessanterweise zeigten sich diese Defizite in den bereits erwähnten kognitiven Domänen (Gedächtnis, kognitives Tempo und Flexibilität) am deutlichsten. Somit zeigt diese Studie, dass a) kognitive Störungen ein sehr „früher Marker“ der MS sind und b) das „kognitive Kerndefizit“ bereits früh detektierbar ist. 7% CIS Patienten n=40 Gesunde Kontrollen n=30 [Feuillet et al., 2007] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 17

Benigne MS – wirklich benigne?
5. Manifestationen kognitiver Defizite Benigne MS – wirklich benigne? Patienten 163 Patienten mit “benigner” MS (Krankheitsdauer > 15 Jahre und EDSS ≤ 3.0) 111 gesunde Kontrollen Kognitionstests Rao’s Brief Repeatable Battery – Neuropsychological (BRB-N) Stroop-Test Weitere Tests Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS) Fatigue Severity Scale (FSS) Environmental Status Scale (ESS) Wenn nun die kognitiven Störungen bereits im Frühstadium einer MS darstellbar sind, wie die Studie von Feuillet (2007) und andere Untersuchungen zeigen konnten, dann stellt sich die Frage, inwieweit das Konzept der „benignen MS“ als „relativ symptomfreier, langjähriger Krankheitsverlauf mit einem verhältnismässig geringem Behinderungsgrad“ in dieser Form aufrechterhalten werden kann. Dieser Frage ging die Arbeitsgruppe um M. Amato (2006) anhand einer Gruppe von n=163 MS-Patienten und 111 alters-, geschlechts- und bildungsvergleichbaren gesunden Kontrollpersonen nach. Benigne MS wurde hierbei als eine Krankheitsdauer von mind. 15 Jahren bei einem EDSS von gleich oder weniger als 3 definiert. Beide Gruppen wurden hierbei gleichen neuropsychologischen Tests und psychopathologischen Skalen sowie einem Fatigue-Fragebogen unterzogen. MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 18

Patienten mit “benigner” MS nach 15 Jahren EDSS ≤ 3
5. Manifestationen kognitiver Defizite Patienten mit “benigner” MS nach 15 Jahren EDSS ≤ 3 45% der Patienten mit kognitiver Einschränkung 49% der Patienten mit Fatigue 54% der Patienten mit Depression Die Studie konnte zeigen, dass trotz „15-jähriger, benigner MS“ in 45% der MS-Fälle eine kognitive Beeinträchtigung bestand (kognitives Defizit in mind. 3 neuropsychologischen Tests) sowie 49% der Patienten eine Fatigue beklagten. Darüber hinaus bestand bei über der Hälfte der MS-Patienten (54%) eine depressive Symptomatik. 38% der kognitiv eingeschränkten Patienten hatten ihre sozialen Aktivitäten und ihre Berufstätigkeit deutlich reduziert. [Amato et al., 2006] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 19

Red Flags Red Flags zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
6. Klinische Indikatoren kognitiver Defizite Red Flags Red Flags zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Klagen über Hirnleistungsstörungen Niedrige kognitive Leistungswerte zu Krankheitsbeginn Supratentorielle Herde (> 6 + Konfluenzen) [Tiemann et al., 2009] Hirnatrophie Red Flags im Verlauf Sozialanamnese (Probleme bei beruflichen Anforderungen) (Sek.) Chronisch-progredienter Verlaufstyp Alter >50 Aktueller Schub Bestimmte Patientenmerkmale bestimmen das Risiko für die Entwicklung von kognitiven Defizite wesentlich mit. Hierzu gehören niedrige Leistungswerte zu Beginn der Erkrankung genauso wie hirnmorphologische Merkmale (Atrophie und eine grosse Anzahl supratentorieller, konfluierender Herde) [Tiemann et al., 2009]. Fatigue und Depressivität sind ebenfalls von grossem Einfluss, da sie zwar das neuropsychologische Leistungsprofil nicht direkt beeinflussen, jedoch eine Auswirkung auf die Befindlichkeit und somit auf das subjektiv empfundene Leistungsvermögen der Patienten haben [Kinsinger et al., 2011]. Darüber hinaus scheint es so zu sein, dass kognitive Störungen bei MS Patienten mit chronisch-progredientem Verlaufstyp markanter sind. Schliesslich ist darauf hinzuweisen, dass Veränderungen in der Berufssituation (z.B. Umplazierungen am Arbeitsplatz) häufig durch kognitive Defizite ausgelöst werden (z.B. Schwierigkeiten des Patienten, aufgrund der kognitiven Defizite das geforderte Arbeitspensum zu erfüllen). [Tiemann et al., 2009; Kinsinger et al., 2010] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

Woran erkenne ich MS Patienten mit Hirnleistungsstörungen (HLS)?
6. Klinische Indikatoren kognitiver Defizite Woran erkenne ich MS Patienten mit Hirnleistungsstörungen (HLS)? Anamnese und Kontaktaufnahme Sprache (Wortfindungsstörungen...) Gedächtnis (Wiederholungen...) Kommunikationsstil (Themenwahl...) Situationsinadäquate Affekte Interaktion Klagt über HLS Aktuelle Veränderungen der Lebenssituation MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

Zusammenhang Läsionsmuster und kognitives Leistungsprofil
7. Funktionell-neuroanatomische Korrelate Zusammenhang Läsionsmuster und kognitives Leistungsprofil Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem Läsionsmuster (Läsionsvolumen und Verteilung) und dem kognitiven Leistungsprofil bei MS-Patienten? Methoden MRT-basierte Morphometrie Total lesion area (TLA) Erweiterung des 3. Ventrikels Verteilung der Läsionen Neuropsychologisches Assessment Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) Test Battery for Attentional Performance (TAP) Wechsler Intelligenztest Multiple Sklerose Inventar Cognition (MUSIC Die Spezifizierung der anatomisch-morphometrischen Korrelate neuropsychologischer Beeinträchtigungen prägt gegenwärtig einen Fokus des Interesses in der MS-Forschung. Magnetresonanz (MR)-Messungen bieten in dieser Hinsicht als sensitivstes Instrument der strukturellen Bildgebung beachtliches Potential. Unter den möglichen MR-Messungen finden vor allem das Ausmass der Hirnatrophie, die Bestimmung der Total lesion area (TLA) und der Erweiterung des dritten Ventrikels sowie die Identifikation regionaler Läsionslast Beachtung. Entscheidend für den Zusammenhang zwischen Läsionsmuster und kognitivem Leistungsprofil bei MS scheint jedoch nicht einzig das Läsionsvolumen, sondern auch die Verteilung demyelinisierter Läsionen zu sein. Auf der Annahme einer kritischen Läsionslokalisation beruht die Entwicklung eines Schwellenmodells [Calabrese et al., 1993; Tiemann et al., 2009]. Die teilweise interindividuell variierenden kognitiven Leistungseinbussen von MS-Patienten erklärt das Schwellenmodell durch differentielle zerebrale Befallsmuster, welche drei Prägnanztypen kognitiver Leistungseinbußen charakterisieren: Grossflächige, periventrikulär-konfluierende Läsionsmuster führen durch die Affektion periventrikulär-limbisch lokalisierter (und damit gedächtnisrelevanter) Verarbeitungsschleifen insbesondere zu mnestischen Störungen. Vereinzelte Läsionen bewirken je nach Lokalisation und Grösse distinkte neuropsychologische Teilleistungsstörungen und führen erst ab Erreichen einer quantitativen Schwelle zu einem generalisierten Leistungsdefizit. Ein gemeinsames Auftreten konfluierender Demyelinisierungen und juxtacortical lokalisierter Herde wird im Sinne des Modells am ehesten durch eine globale kognitive Leistungsminderung reflektiert. Insbesondere bei frontal lokalisierter Läsionslast führt dies dann neben den kognitiven Defiziten zu affektiv-emotionalen Veränderungen auf Grund der fronto-diencephalen Diskonnektion. Die im Modell angenommenen Prägnanztypen der Läsionsdistribution sind in der folgenden Abbildung veranschaulicht. [Tiemann et al., 2009] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

Prägnanztypen der Läsionsverteilung
7. Funktionell-neuroanatomische Korrelate Prägnanztypen der Läsionsverteilung Diskrete punktförmige Läsionen TLA ≤ 6cm2 Diskrete konfluente Läsionen um die lateralen Ventrikel Gleichförmige Verteilung der Läsionen, lobulär und periventrikulär TLA > 6cm2 DISC PERIVEN GEN In einer Studie sollte das kognitive Kerndefizit von MS-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen charakterisiert werden. In der Studie sollte zudem die Bedeutung der globalen Läsionslast beziehungsweise der zentralen Atrophie als bio-pathologische Marker des kognitiven Status beurteilt werden. Letztlich galt es, den Zusammenhang zwischen der zerebralen Läsionsverteilung und differenten kognitiven Leistungsprofilen zu charakterisieren. Im Rahmen der Fragestellung wurden zunächst 67 Patienten und 30 gesunde Kontrollprobanden mit einer umfangreichen neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Angewandte Testverfahren waren der Reduzierte Wechsler Intelligenztest (WIP), die deutsche Version der Wechsler Memory Scale revised (WMS- r), der Subtest Alertness aus der Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) sowie das Multiple Sklerose Inventarium Cognition (MUSIC). Bei 37 Teilnehmern der Patientengruppe wurde mittels zerebraler Magnetresonanztomografie (MRT) die Gesamtläsionslast und die zentrale Hirnatrophie bestimmt. Die Ergebnisse der neuropsychologischen Untersuchung bestätigten mit signifikanten Leistungsdefiziten der Patienten in den Bereichen der Alertness und der psychomotorischen Geschwindigkeit, der Benenn-Fähigkeit, des mittelfristigen verbalen Gedächtnisses, des unmittelbaren und mittelfristigen visuellen Gedächtnisses, der Arbeitsgedächtnisfunktion, der visuell-räumlichen Funktionen und der kognitiven Flexibilität sowie Interferenzanfälligkeit aus dem Bereich der Exekutivfunktionen das erwartete Kerndefizit der Patientengruppe. Die kognitiven Variablen wurden anschliessend sowohl mit der globalen T2-Läsionslast als auch mit der Weite des dritten Ventrikels als Maß der zentralen Hirnatrophie korreliert. Bei einem Vergleich der Ergebnisse beider Analysen wurde offensichtlich, dass die Atrophie mit deutlich mehr kognitiven Parametern signifikant korreliert. Zudem liessen die durchgängig geringeren Irrtumswahrscheinlichkeiten erkennen, dass die Zusammenhänge zwischen Kognition und Atrophie als wesentlich robuster zu bewerten sind. Die anschliessende Auswertung zur Prüfung des Schwellenmodells erforderte die Einteilung der Patienten in drei Prägnanztypen auf Grundlage des Läsionsausmaßes und der Läsionslokalisation. Die Berechnung einer Diskriminanzanalyse mit fünf kognitiven Variablen konnte zeigen, dass bei der Anwendung der kognitiven Leistung als Prädiktor für die Gruppenzugehörigkeit eine deutlich bessere Klassifikation der Einzelfälle gelingt, als dies bei einer zufälligen Klassifikation der Fall ist. Dies spricht für einen Einfluss des Läsionsverteilungsmusters auf das individuelle Defizitprofil der Patienten. Konform mit dem angenommenen Modell stellen sich die kognitiven Funktionen der Gruppe mit den distinkten zerebralen Läsionen insbesondere im Bereich des Gedächtnisses und der Alertness gegenüber den anderen beiden Gruppen durchgängig als geringer beeinträchtigt dar. Die Gruppe mit den primär periventrikulär lokalisierten Läsionen zeigt hingegen signifikant reduzierte Leistungen, die ebenfalls insbesondere bei der Prüfung mnestischer Leistungen und der Aufmerksamkeit evident werden. Die dritte Gruppe, die sich durch generalisierte zerebrale Läsionen kennzeichnen lässt, weist zudem eine im gruppenspezifischen Vergleich reduzierte kognitive Leistung bezüglich derjenigen Verfahren auf, die neben mnestischer und Aufmerksamkeits-Funktionen auch andere Partialleistungen erfassen. Zu nennen sind hier der Benenntest des MUSIC, welcher ein Maß für die komplexere Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit darstellt, sowie der Gesamtscore des MUSIC als Summenwert mehrerer kognitiver Kennwerte. Interessant ist jedoch, dass die Gruppe mit den periventrikulären Läsionen bei der Prüfung der psychomotorischen Geschwindigkeit von allen drei Gruppen die schlechteste Leistung erbringt. Dieses Ergebnis spricht für eine spezifische Relevanz periventrikulärer Neuronenverbindungen für die Integrität dieser Funktionen. Entsprechend lässt sich eine disproportionale Vulnerabilität dieser kognitiven Funktion vermuten, wenn die neuronale Architektur in periventrikulären Regionen unterbrochen wird. Subtile und distinkte neuropsychologische Defizite Aufmerksamkeits- und Gedächtnisdefizite (eher häufig) Globale kognitive Defizite und affektive/emotionale Störungen [Tiemann et al., 2009] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

MS als multiples Diskonnektionssyndrom?
7. Funktionell-neuroanatomische Korrelate MS als multiples Diskonnektionssyndrom? Eine Funktionsunterbrechung der medialen limbischen Schleife bestehend aus Hippocampus>Fornix>Mammillarkörper>Mammillo- thalamischer-Trakt>anteriorer Thalamus führt zu gedächtnisrelevanten Einbussen. Bei einer Diskonnektion der sogenannten Basolateralen limbischen Schleife bestehend aus Amygdala>dorsale amygdalofugale Bahn>medialer Thalamus>Septum>diagonales Band v. Broca>Amygdala können affektiv emotionale Veränderungen auftreten. Auch wenn im Rahmen einer demyelinisierenden Erkrankung wie der MS insbesondere ein Diskonnektionseffekt mit einer desintegrativen Wirkung auf funktionell relevante, neuronale Netzwerke anzunehmen ist, so lässt sich ein spezifischer Einfluss der Läsionslokalisation nicht von der Hand weisen. Im Vergleich mit global verteilten Entzündungsherden haben insbesondere periventrikulär lokalisierte Läsionen einen disproportional ungünstigen Einfluss auf die psychomotorische Geschwindigkeit und Aufmerksamkeits-Performance. Die Weite des dritten Ventrikels als einfaches Maß zentraler Hirnatrophie besitzt substantiellen prädiktiven Wert für den kognitiven Status bei MS Patienten, während die globale Läsionslast im direkten Vergleich nur eine untergeordnete Rolle spielt. In der Praxis kann eine derartige Beurteilung der zentralen Atrophie als Entscheidungshilfe dafür dienen, welche Patienten ausführlich neuropsychologisch untersucht werden sollten. Weitere Unterstützung für eine entsprechende Entscheidung ist die Leistung der Patienten in sogenannten neuropsychologischen Screeningverfahren. [Abbildung in Anlehnung an: Calabrese et al., 2007] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

Assessment kognitiver Störungen
8. Testpsychologische Erfassungsmöglichkeiten Assessment kognitiver Störungen Expertengremium „Kognition bei MS-Patienten“ Erarbeitung von Empfehlungen und Leitlinien für die diagnostische Abklärung kognitiver Einschränkungen bei MS-Patienten Screeningtests Algorithmus Trotz steigender Beachtung kognitiver Störungen bei MS, werden Kognitionstests noch nicht routinemässig durchgeführt. Zum Teil dadurch bedingt, dass verlässliche, einfache, schnell durchführbare, kostengünstige Tests fehlen oder bei MS-Patienten (noch) nicht validiert sind. Umfragen haben ergeben, dass das Bedürfnis nach einer einheitlichen Behandlungs- und Abklärungsstruktur mit Guidelines und den entsprechenden Tests aber vorhanden ist. Die Vorteile routinemässiger, regulärer Tests der kognitiven Funktionen bei MS-Patienten sind offensichtlich: eine frühe Erfassung kognitiver Einschränkungen ist essentiell, um therapeutische Schritte einzuleiten, die weitere Verschlechterungen verhindern und die Belastung kognitiver Beeinträchtigungen auf das Leben der Patienten reduzieren. Ausserdem ist die Zunahme kognitive Störungen ein Hinweis auf die Progredienz der Erkrankung, auch ohne Zunahme der physischen Behinderung. Ziel war daher, eine einfache, kostengünstige Messung kognitiver Funktionen zu etablieren und in die tägliche Praxis der Patientenabklärung zu integrieren. An mehreren Workshops, an den Neuropsychologen und Neurologen aus Klinik und Praxis teilnahmen, wurden verschiedene Tests für die Messung kognitiver Defizite bei MSD nach statistischen und praktischen Voraussetzungen evaluiert. Folgende Screening Tests erfüllen nach Meinung der Expertengruppe die festgelegten Voraussetzungen. MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 28

8. Testpsychologische Erfassungsmöglichkeiten Assessment kognitiver Störungen 1. MUSIC (Multiple Sklerose Inventarium Cognition) Dauer: ~10-12 min Standardisiert und normiert Gute klinische Akzeptanz („ecological“ face validity) Niedrige drop-out Rate Sensitivität: 63% / Spezifität: 73% Fokussiert auf „Kerndefizite“ der MS Einfache Anwendung 5 kognitive Subtests + Fatigue Test Verbales Gedächtnis Verbale Interferenzanfälligkeit Verbale Fluidität und Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit Kognitive Inhibitionsfähigkeit (“Stroop Effekt”) Langzeitgedächtnis Fatigue-cross-check [Calabrese et al., 2004] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 29

8. Testpsychologische Erfassungsmöglichkeiten Assessment kognitiver Störungen 2. SDMT (Symbol Digit ModalitiesTest) Dauer ~5 min Erfasst: Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit Anhaltende Aufmerksamkeit und Konzentration Standardisiert und normiert Einfache Anwendung Sensitivität 69-75% Spezifität 85-90% [Smith 1982] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 30

Prozedere bei der Erfassung kognitiver Defizite bei MS
8. Testpsychologische Erfassungsmöglichkeiten Prozedere bei der Erfassung kognitiver Defizite bei MS Diagnose MS nach McDonald Kriterien 2005/2010 [Polman et al., 2005/2011] 1. Kognitive Screening Tests (MUSIC, SDMT) Ungenügendes Testergebnis? 2a. NEIN 2b. JA Beratung, Monitoring Re-Evaluation, wenn Arzt kognitive Einschränkungen vermutet oder Patient berichtet subjektiv über kognitive Defizite Erweiterte neuropsychologische Abklärung durch qualifizierte Spezialisten Profil Das Vorgehen bei der Erfassung kognitiver Defizite sollte in 2 Schritten erfolgen: Zu einem möglichst frühen Zeitpunkt nach der Diagnose sollte ein Screening mit einem der beiden Tests durchgeführt werden. Abhängig vom Testergebnis ergibt sich das weitere Vorgehen. Patienten mit adäquatem Testergebnis sollten weiterhin beobachtet und bei Verdacht erneut getestet werden. Wird eine kognitive Dysfunktion bei Screening festgestellt, sollte eine umfangreiche neuropsychologische Abklärung bei einem Spezialisten erfolgen. Der vorgeschlagene Algorithmus soll dazu beitragen, Patienten mit kognitiven Defiziten zu einem frühen Zeitpunkt zu identifizieren, um individuell angepasste Strategien für eine Behandlung und weitere Massnahmen einzuleiten. [Calabrese et al., 2011] MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

Symptomatische Behandlung
9. Therapieoptionen der kognitiven Dysfunktion Symptomatische Behandlung Cholinesterase-Hemmer NMDA-Rezeptorantagonisten L-Amphetaminsulfat Methylphenidat Verbesserung von Teilaspekten kognitiver Störungen möglich Bisher ist noch wenig über wirksame Strategien zur Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen bei MS-Patienten bekannt. Ein Umdenken in Diagnose und Therapie ist erforderlich. Der Erfolg einer symptomatischen Behandlung mit Cholinesterasehemmer, NMDA-Rezeptor Antagonisten, L-Amphetamin-Sulfat, Methylphenydat ist in klinischen Studien teilweise belegt. In der Schweiz besteht das Problem des Off-Label Gebrauchs für die symptomatische Behandlung. MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 33

Geschwärzte Felder enthalten Fachinformationen, die für Ärzte bestimmt sind. Diese sind nur in der Datei sichtbar, die nach Registrierung als ärztliche Fachperson heruntergeladen werden kann. 9. Therapieoptionen der kognitiven Dysfunktion Immunmodulatoren (1) Produkt Studie (MS subtype) N Kognitive Tests Referenz Key Findings Avonex® Subgruppe der Avonex pivotalen Studie (RRMS) 83/166 Umfangreiche NP Batterie Fischer et al, Ann Neurol, 2000 Nach 2 Jahren, weniger Verschlechterung in den kognitiven Funktionen SPMS pivotale Studie (60μg/W) 217/436 PASAT als Teil des MSFC Cohen et al 2002 Kein signifikanter Unterschied zu Placebo Rebif® Kohorte (RRMS) Anwendungs-beobachtung 550 Rao BRB-N Patti et al, Mult Scler, 2009 (2 Jahre) Patti et al, Mult Scler, 2010 (3 Jahre) Dosisabhängige Beeinflussung kognitiver Funktionen (Rebif 44 > Rebif 22) Open label Keine Kontrollgruppe 152 Stroop-Test und andere Bastianello et al BMC Neurology Nach 3 Jahren weniger Patienten mit CI in 44 µg-Gruppe im Vergleich zur 22µg-Gruppe Copaxone® Pivotale Studie (RRMS) 10-Jahre Follow-up 251 106/251 Weinstein et al, Arch Neurol, 1999; Schwid et al, J Neurol Sci, 2007 Nach 2 Jahren kein Effekt auf Kognition Nach 10 Jahren, nur Test für Aufmerksamkeit zeigt Abnahme in der Gesamtgruppe 30 PASAT Mori et al 2012 Abstract AAN Verbesserung nach 3 Monaten Cop oder IFN beta vs. Cop + IFN beta CDMS 83 MSFC, SDMT, MSIS-29 (high perceived psychological impact) Ytterberg et al 2007 Kein Vorteil der Kombination auf MSFC, SDMT, sondern nur auf MSIS-29 (p=0.036) Für Immunmodulatoren existieren mehrere Studien mit unterschiedlichen Ergebnissen. Die aktuelle Datenlage stellt sich wie folgt dar: Interferon beta-1a i.m. (Avonex®) Eine Studie (Subgruppenanalyse der Registrierungsstudie) zeigt positive Daten. Patienten unter Avonex® zeigen eine geringere Verschlechterung der kognitiven Funktionen [Fischer et al., 2000]. Die Studie bei SPMS-Patienten zeigt keinen Unterschied zur Placebo-Gruppe. Interferon beta-1a s.c. (Rebif®) Für Rebif liegen positive Daten aus einer offenen Anwendungsbeobachtung vor [Patti et al., 2009]. Glatiramer Acetat (Copaxone®) hat keinen Einfluss auf die Kognition [Weinstein et al., 1999]. Kontrollierte Studien, positives Ergebnis offene Studien, positives Ergebnis Kontrollierte Studien, negatives Ergebnis offene Studien, negatives Ergebnis MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 34

Geschwärzte Felder enthalten Fachinformationen, die für Ärzte bestimmt sind. Diese sind nur in der Datei sichtbar, die nach Registrierung als ärztliche Fachperson heruntergeladen werden kann. 9. Therapieoptionen der kognitiven Dysfunktion Immunmodulatoren (2) Produkt Studie (MS subtype) N Kognitive Tests Referenz Key Findings Betaferon® RRMS Randomisiert, doppel- blind, Placebo-kontrolliert 30/372 NP Batterie Pliskin et al, Neurology, 1996 Signifikanter Unterschied bei visual delay recall measure (p=0.003 ;8.0 MIU dose) 14 BRB-N Gerschlager et al 2000 Signifikante Verbesserung in einigen Tests Single center, open-label, RRMS 28 Barak et al, Europ Neurol, 2002 Signifikante Verbesserung der Aufmerksamkeit, Konzentration, visuelles Lernen und Erinnern (p=0.024, p=0.006 and p=0.005), keine Verschlechterung der anderen Parameter offene Longitudinalstudie 52 Lanzillo et al 2006 Betaferon stabilisiert/verbessert bei 98% der Patienten signifikant Informations-verarbeitung und -abruf, Aufmerksamkeit und Konzentration, Visuell-räumliche Funktionen Single center, open label, RRMS 16 Kognitive P300 + AEP Flechter et al, Isr Med Assoc J, 2007 Signifikante Reduktion der P300 Amplitude and Latenz; significant improvement in preservative response (raw scores, p=0.001 and p= ), respectively CIS, randomisiert, doppel- blind, Placebo-kontrolliert 358/46 8 PASAT als Teil des MSFC Kappos et al, Lancet Neurol, 2009 Signifikante Verbesserung im PASAT z-score (p=0.0045) Subgruppe der EU-SPMS Registrierungsstudie 196/71 8 Langdon et al., Abstract ECTRIMS 2002 EUSPMS Study 1998 Betaferon-Patienten zeigen geringere Abnahme der kognitiven Leistungen Interferon beta-1b (Betaferon®) Erst kürzlich publizierte Daten der BENEFIT-Studie zeigen, dass sich eine Frühtherapie (CIS-Patienten) mit Betaferon positiv auf die intellektuelle Leistungsfähigkeit auswirkt [Kappos et al., 2009]. Subgruppenanalysen der Placebo-kontrollierten Registrierungsstudien bei RRMS- und SPMS-Patienten zeigen Verbesserungen kognitiver Leistungen durch Betaferon [Pliskin et al., 1996; Langdon et al., 2002]. Weitere Daten aus unkontrollierten Studien bestätigen diese Effekte [Gerschlager et al., 2000; Barak et al., 2002; Lanzillo et al., 2006; Flechter et al., 2007]. Daten aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass die Immunmodulatoren dazu beitragen, kognitive Funktionen bei MS-Patienten zu erhalten oder zu verbessern. Die in dieser Hinsicht beste Datenlage besteht für Betaferon. Kontrollierte Studien, positives Ergebnis offene Studien, positives Ergebnis Kontrollierte Studien, negatives Ergebnis offene Studien, negatives Ergebnis MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 35

Geschwärzte Felder enthalten Fachinformationen, die für Ärzte bestimmt sind. Diese sind nur in der Datei sichtbar, die nach Registrierung als ärztliche Fachperson heruntergeladen werden kann. 9. Therapieoptionen der kognitiven Dysfunktion Immunmodulatoren (3) Produkt Studie (MS subtype) N Kognitive Tests Referenz Key Findings Natalizumab Open label Keine Baseline Keine Kontrollgruppe 660 48 Wochen SDMT MSNQ Morrow et al 2010 Mult Scler Verbesserung im SDMT und MSNQ 29 vortherapierte Pat. 6 Monate 6 verschiedene Tests Lang et al 2011 Eur Neurol Verbesserung in 4 Tests Quasi Kontrollgruppe 17 7 (stabile MS) Verschiedene Tests Mattioli et al 2011 Neurol Sci Verbesserung vs. basline in einigen Tests 39 (1 Jahr) 11 (2 Jahre) 100 BCcogSEP Jung et al 2011 Poster ECTRIMS Verbesserung bei einem Teil der Patienten Beobachtungsstudie 89 ICE CDD Kane et al 2011 Poster AAN Keine Verschlechterung kognitiver Funktionen NTZ vs IFN beta 12 vs. 14 ? Amato et al 2011 Anzahl Tests mit Verschlechterung geringer unter Natalizumab 66 (1 Jahr) 28 (2 Jahre) Rao BRB-N Stroop-Test Iaffaldano et al 2011 Verbesserung im CI-Index MSNQ MS Neuropsychological Screening Questionnaire / BCcogSEP French adaption of BRP / ICE Index of Cognitive Deficiency / CDD Code Substitution Delay / CI-Index evaluiert aus BRB und Stroop-Test MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 36

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