Androgendefizit der Frau – nur Mythos oder Wahrheit

Präsentation zum Thema: "Androgendefizit der Frau – nur Mythos oder Wahrheit"—  Präsentation transkript:

1 Androgendefizit der Frau – nur Mythos oder Wahrheit
Prof. J. Bitzer UFK Basel

2 Androgene und Frauen Wozu haben Frauen Androgene ?
Gibt es ein Androgendefizit Syndrom ? Warum ist die Diagnose so schwierig ? Welche Krankheiten gehen mit einem Androgendefizit einher ? Welchen Frauen kann eine Androgentherapie nützen ?

3 Die mittleren Plasmawerte bei Frauen in der reproduktiven Lebensphase
Reproductive Age rein quantitativ ist Testosteron 10 mal mehr vorhanden als Oestrogene Oestradiol (pg/ml) 40 ± 3 Testosterone (pg/ml) 400 ± 30 Key Learning Points Women have higher levels of circulating testosterone and DHEA than oestradiol. Testosterone levels drop more dramatically after surgical menopause than after natural menopause. Post menopause, androgen levels have declined by 50% compared with pre-menopausal levels. Refs Lobo, RA (2001) Obstetrical and Gynecological Survey. 56: DHEA (pg/ml) 4200 ± 210 Lobo, RA (2001) Obstet Gynecol Surv 56: 3 3

4 Lokalisierung des Androgenrezeptors bei Frauen
Gehirn (Cortex, Hypophyse, Hypothalamus, präoptische Region, Thalamus, Amygdala und Hirnstamm) Knochen (Chondrocyten, Osteoblasten, Osteocyten und im geringeren Maß in Osteoklasten) Skelettmuskel (Myonuklei, Fibroblasten) Brust (Epithelzellen) Haut (Papillarkörper, Haarfollikel) Kardiovaskuläres System (Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Myokard-fasern, Makrophagen, Thrombocyten) Vulva, Vagina (Stroma- und Epithelzellen) Endometrium (Stromazellen, glanduläres Epithel) Need to add more information Wilson CM et al. Mol Cell Endocrinol. 1996;120(1):51-7, Monks DA et al. J Comp Neurol. 2004;473:59-72, Copas P et al. J Womens Health Gend Based Med. 2001;10(8): , Berman JR et al. Fertil Steril. 2003;79(4):925-31, Hodgins MB et al. Br J Obstet Gynaecol. 1998;105(2):216-22, Maia H Jr et al. Maturitas. 2001;38(2):179-88, Simpson ER et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):6-10, Zang H et al. Menopause. 2008;15(2):233-9, Ben-Hur H et al. Calcif Tissue Int. 1997;60(6):520-6, Abu EO et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(10):3493-7, Wiren KM et al. Endocrinology ;138(6): 4

5 Androgenwirkungen auf die Geschlechtsorgane
Wirkungen auf die Genitalgewebe: Androgenrezeptoren werde in großer Zahl im Vulvo-Vaginal-Gewebe (Epithel- und Stromazellen) gebildet.1 Durch Erkenntnisse von Ratten nimmt man an, daß Testosteron eine Wirkung auf die Feuchtigkeit der Scheide und die Erregbarkeit hat.2 Pelletier G et al. J Endocrinol. 2004;180(1):77-85; Traish AM et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl4):S11-8 Traish AM et al. J Sex Med. 2007;4(3):609-19 5

6 Androgenwirkungen auf die Geschlechtsorgane
Wirkungen auf den Beckenboden: Androgene haben eine anabolische Wirkung auf den Levator ani und andere Muskeln des Beckenbodens1 Ho MH et al. Curr Opin Obstet Gynecol. 2004;16(5):405-9 Söderberg MW et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(11): ; Ewies AA et al. Hum Reprod. 2004;19(7):1622-8 6

7 Androgenwirkungen im Gehirn
Androgene beeinflussen reproduktive und nicht-reproduktive Verhaltensmuster, z.B. Sexualität, Aggression, Durchsetzungsvermögen und Emotionen1 Höhere Testosteronspiegel in älteren Frauen korrelieren mit einer besseren kognitiven Funktion2 Birger M et al. Isr Med Assoc J. 2003;5(9):653-8, Kuepper Y et al. Behav Brain Res. 2010;206(1);93-100, Eisenegger C et al. Nature. 2010; 463(7279):356-9 Barrett-Connor E et al. J Am Geriatr Soc. 1999;47(11): , Drake EB et al. Neurology. 2000;54(3): 7

8 Androgenwirkung im Knochen
Androgenrezeptoren wurden in Chondrozyten, Osteoblasten und Osteozyten nachgewiesen.1 Androgene haben einen direkten, stimmulierden Effekt auf die Osteoblasten-proliferation und -differenzierung und inhibieren deren Apoptose2 Die Androgenspiegel sind positiv mit der Knochendichte3 und negativ mit dem Hüftfrakturrisiko und dem Sturzrisiko korreliert4 Correlation between Bone Density and Free Testosterone Odds of Falling by Quartile of Total Testosterone Ben-Hur H et al. Calcif Tissue Int 1997;60:520-6, Abu EO et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3493-7, Wiren KM et al. Endocrinology 1997;138: Vanderschueren et al. Endocrine Rev. 2004;25(3): Buchanan JR et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;67(5):937-43, Davidson BJ et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;54(1):115-20, Zborowski JV et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10): , Tok EC et al. Maturitas. 2004;48(3):235-42 Lee JS et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5): ; Schaap LA et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63(2):152-60, Bischoff-Ferrari HA et al. Osteoporosis Int. 2008;19(9): 8

9 Androgenwirkung im Skelettmuskel
Endogene Androgene: Der Alters-abhängige Verlust an Muskelmasse und -kraft ist bei postmeno-pausalen Frauen zum Teil von den Serumspiegeln des bioverfügbaren Testo-sterons und Estrogens abhängig.1 Androgentherapie verbessert die Körperzusammensetzung und Muskelkraft in postmenopausalen Frauen3, Frauen mit Hypophysenunterfunktion4 und Frauen mit Turner Syndrom5 Die Langzeittherapie mit 300µg/d Testosteron steigert die Muskelmasse bei HIV-infizierten Frauen, die eine niedrige Körpermasse haben. Eine kurzfristige oder niedriger dosierte Therapie zeigte keine Wirkung bei diesen Frauen6 van Geel TA et al. Eur J Endocrinol. 2009;160(4):681-7 Brown M. Adv Physiol Education. 2008;32:120-6 Dobs AS et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(4): , Flöter A et al. Gynecol Endocrinol. 2005;20(3):155-60, Davis SR et al. Menopause. 2000;7(6): Miller KK et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3): Zuckerman-Levin N et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4820-7 Herbst KL et al. Fertil Steril. 2006;85(6): , Dolan Looby SE et al. AIDS. 2009;23(8):951-9, Choi HH et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3): 9

10 Androgenwirkungen in der Brust
Testosteron hemmt die durch Östrogene induzierte Brustzellproliferation.2 Androgene zeigen eine apoptotische und anti-proliferative Wirkung in der Brust3, wohingegen Östrogene die Brustzellproliferation induzieren. Hofling M et al. Menopause. 2007;14(2):1-8 Zhou J et al. FASEB J. 2000;14(12): , Dimitrakakis C et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S26-33 10

11 Was passiert bei zu wenig Testosteron ?
Die Konsequenzen niedriger Testosteronkonzentration können sein: Minderung des allgemeinen Wohlbefindens Depression Verminderte Energie, Fatigue Minderung des sexuellen Begehrens, der sexuellen Rezeptivität, der Erregung und des Orgasmus Abnahme oder Verlust der Schambehaarung Abnehmende Testosteronkonzentrationen können zu Osteoporose und Abnahme der Muskelmasse führen. Rosen R, et al. (2002) Ferti Steril. 77: Suppl 4 Labrie F, et al. (2003) Endocr Rev. 24: Dimitrakakis C, et al. (2004) Menopause 11: Lobo RA (2001) Obstet Gynecol Survey. 56: Bachmann G (2002) Fertility and Sterility.77: S72 11 11

12 Gibt es wirklich ein klinisch relevantes Androgendefizitsyndrom bei der Frau und kann man es messen ?

13 Praktische Überlegungen zur Messung des Testosteron-Werts
Die Testosteronmessung am unteren Ende des Konzentrationsbereichs bietet beschränkte Zuverlässigkeit Die praktischste Methode ist die Bestimmung von totalem Testo und SHBG mit der Berechnung von freiem Testosteron (Sodergard Gleichung)

14 Endokrinologie der weiblichen Androgene
Im Blutkreislauf zirkulierende Androgene werde von der Nebennierenrinde und von den Ovarien in unterschiedlichen Anteilen gebildet. DHEAS >90% 10% DHEA 60% Neben-nieren Ovarien Androstendion 50% 40% 25% 25% Testosteron Die Prozentzahlen zeigen die Anteile, die die Nebennieren bzw. Ovarien zum jeweiligen Serumspiegel bei prämenopausalen Frauen beitragen Adapted from Burger HG. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S3-S5 and Simon JA. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S77-82 14

15 Regulation der Hormonbildung in den Nebennieren und Ovarien der Frau
Die Testosteronbildung in den Nebennieren und in den Ovarien ist durch Releasinghormone der Hypophyse reguliert. Cortisol und Östradiol bewirken eine negative Rückkopplung durch Hemmung der Releasinghormonausschüttung. Cortisol Östradiol Hypophyse Θ Θ ACTH LH DHEAS DHEA Neben-nieren Ovarien Androstendion Testosteron Adapted from Burger HG. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S3-S5 and Brand JS et al. Int J Impot Res. 2010;22(2):91-104 15

16 Intrakrinologie der Androgene
Testosteron und DHT werden in folgenden peripheren Geweben gebildet: Fettgewebe Brustdrüse Gebärmutterschleimhaut Haut Knochen Kardiovaskuläres System Gehirn Die Ausschüttung dieser Androgene in den Blutkreislauf ist normalerweise eher gering und aus diesem Grund vernachlässigbar. Der Testosteronserumspiegel reflektiert unter Umständen nicht die lokal zur Verfügung stehenden Testosteronmengen oder die anderer Androgenmetaboliten.

17 Intrakrinologie der Androgene
Testosterone und Androstendion können in einigen Geweben auch zu Östrogenen, Östron bzw. Östradiol, umgewandelt werden. Diese zeigen östrogene Wirkung. Die resultierende Wirkung in spezifischen Geweben ist abhängig von der Summe der vorhandenen Einflüsse und gewebe-spezifischen Reaktionen. Sulphotransferase 7- OH- DHEA Dehydrogenase DHEA DHEAS Sulphatase 3  -OH-Dehydrogenase 4- Andro- stendion P 450-Aromatase Östron 17 -OH-Steroidoxidoreductase Dehydrogenase P 450-Aromatase DHT Testosteron Östradiol Adapted from Suzuki T et al. Endocr J. 2008;55(3);455-63, Arlt W. Eur J Endocrinol. 2006;154:1–11, and Labrie F et al. J Endocrinol. 2005;187(2):169-96 17

18 Androgenproduktion bei Frauen
Ovarien & Nebennieren Blutkreislauf Periphere Gewebe Gewebespezifische Umwandlung in Hormon Gewebespezifische Hormonproduktion Vorstufe Precursors Intra-krinologie Production Produktion Endokrinologie Endocrinology Hormon Hormones Periphäre Wirkung Aus diesem Grund sind die gewebespezifischen Hormonkonzentrationen nicht unbedingt oder nur teilweise abhängig von den Serumkonzentrationen dieser Hormone. Adapted from Arlt W. Eur J Endocrinol. 2006;154:1–11 18

19 Wodurch kann es zu einem Androgenmangel bei Frauen kommen ?

20 Auswirkungen auf die Androgenbildung
Die Synthese der Androgene in den Ovarien und den Nebennieren wird durch das Alter und andere externe Faktoren (z.B. Ovariektomie, Chemotherapie) beeinflußt. Altersabhängige Veränderung der Synthese Ovarien & Nebennieren Blutkreislauf Periphäre Gewebe Gewebespezifische Umwandlung in Hormon Gewebespezifische Hormonproduktion Vorstufen Intra-krinologie Bildung Endokrinologie Hormon Peripheral Action Ovariektomie, Chemotherapie, Radiotherapie, POF, Turner 20

21 Auswirkungen auf die Androgenbildung
Exogene Hormone, wie z.B. Östrogene aus der Hormonersatztherapie, können die Bioverfügbarkeit der zirkulierenden Androgene beeinflussen. Ovarien & Nebennieren Blutkreislauf Periphäre Gewebe Gewebespezifische Umwandlung in Hormon Gewebespezifische Hormonproduktion Vorstufen Intra-krinologie Bildung Endokrinologie Hormon Peripheral Action Exogene Hormone 21

22 Einfluß oraler Östrogene auf die Bioverfügbarkeit von Androgenen
Exogene, orale Östrogene und Glukocortikoide induzieren die hepatische Bildung von SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin) Dies erhöht den Anteil an SHBG-gebundenem, nicht-bioverfügbaren Testosteron. Die Zunahme des Körperfetts mit dem Alter hat einen negativen Effekt auf den SHBG-Spiegel, was wiederum zu einer Erhöhung des freien, bioverfügbaren Testosterons führt Niedriger SHBG-Spiegel = hohe Testosteronbioverfügbarkeit Hoher SHBG-Spiegel = niedrige Testosteronbioverfügbarkeit T SHBG SHBG T SHBG Oral Estrogens T T T SHBG T SHBG SHBG T T SHBG T SHBG T T T T SHBG T T T T bioverfügbares Testosteron T SHBG-gebundens, nicht-bioverfügbares Testosteron Adapted from Simon JA. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S77-82

23 Auswirkungen auf die Androgenbildung
Synthese und Metabolismus von Androgenen in periphären Geweben sind ebenfalls durch Alterungsprozesse beeinflußt. Altersabhängige Veränderung der Enzymaktivität Ovarien & Nebennieren Blutkreislauf Periphäre Gewebe Gewebespezifische Umwandlung in Hormon Gewebespezifische Hormonproduktion Vorstufen Intra-krinologie Bildung Endokrinologie Hormon Peripheral Action Altersabhängige Veränderung der Zellantwort 23

24 Östrogeneinfluß auf die Androgenspiegel
In prämenopausalen Frauen werden Östrogene hauptsächlich von den Ovarien gebildet In postmenopausalen Frauen werden Östrogene vor allem durch die Aromatisierung von Androstendion in peripheren Geweben gebildet. Die Aromatase-Aktivität ist nach der Menopause in diversen peripheren Geweben erhöht, was zu einer Verminderung des Androstendionspiegels führt. Dadurch wird auch der Testosteronspiegel verringert, da die Testosteron-bildung aus den Vorstufen reduziert wird. Androstendion Aromatase PRÄMENOPAUSE 1,2% 3,1% POSTMENOPAUSE Östron Simpson ER et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):6-10

25 Testosterontherapie bei Frauen ?

26 Testosterontherapie Testosteronpflaster für die Frau:
Alkoholfreies, durchsichtiges Matrixpflaster Zweimal wöchentliche Anwendung auf dem Bauch Enthält 8,4 mg Testosteron Liefert 300 g/Tag Testosteron Simon J, Braunstein G et al. Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sexual desire disorder [Testosteronpflaster erhöhrt die sexuelle Aktivität und das Verlangen bei chirurgisch menopausalen Frauen mit sexueller Hypoaktivität]. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5226–33. KONTEXT: Die sexuelle Hypoaktivität (Hypoaktive sexual desire disorder, HSDD) zählt zu den häufigsten von Frauen berichteten Problemen, aber es wurden bisher nur wenige Studien zur Bewertung von Therapien für diese Krankheit durchgeführt. ZIEL: Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit eines Testosteronpflasters bei chirurgisch menopausalen Frauen mit HSDD zu bewerten. ENTWURF: Der Entwurf war eine 24-wöchige randomisierte, Doppelblind-Parallelgruppenstudie (die Intimate SM 1 Studie). RAHMEN: Die Studie wurde in privaten oder öffentlichen Praxen durchgeführt. PATIENTINNEN: Die Teilnehmerinnen waren Frauen im Alter von Jahren mit HSDD nach einer bilateralen Salpingo- Oophorektomie, die eine begleitende Östrogentherapie erhielten. Placebo (n = 279) oder Testosteron 300 Mikrogramm/Tag (n = 283) wurden verabreicht. 19 Patientinnen schieden aufgrund von Nebenwirkungen aus der Placebogruppe aus, und 24 Patientinnen aus der 30 Mikrogramm/Tag Testosterongruppe. INTERVENTION: Ein Testosteron- (300 Mikrogramm/Tag) oder Placebopflaster wurde zweimal wöchentlich verabreicht. HAUPTSÄCHLICHE ERGEBNISMASSNAHME(N): Der primäre Endpunkt war die Änderung bei der Häufigkeit vollkommen befriedigender sexueller Aktivität nach 24 Wochen. Zu den sekundären Endpunkten zählten andere sexuelle Funktionsendpunkte und Sicherheitsbewertungen. ERGEBNISSE: Nach 24 Wochen konnte in der Testosterongruppe eine Erhöhung ab Baseline hinsichtlich der Häufigkeit der vollkommen befriedigenden sexuellen Aktivitäten von 2,10 Vorkommnissen/4 Wochen festgestellt werden, die bedeutend höher war als die Änderung von 0,98 Vorkommnissen/4 Wochen in der Placebogruppe (p = 0,0003). Die Testosterongruppe empfand auch statistisch bedeutende Verbesserungen beim sexuellen Verlangen und beim Rückgang des persönlichen Leids. Das Sicherheitsprofil war insgesamt bei beiden Gruppen ähnlich. SCHLUSSFOLGERUNG: Bei der Intimate SM 1 Studie verbesserte das Testosteronpflaster die sexuelle Funktion und senkte das Leid bei chirurgisch menopausalen Frauen mit HSDD und wurde bei dieser Studie gut vertragen. Buster JE, Kingsberg SA et al. Testosterone patch for low sexual desire in surgically menopausal women: a randomized trial [Testosteronpflaster zur Behandlung geringen sexuellen Verlangens bei chirurgisch menopausalen Frauen: eine randomisierte Studie]. Obstet Gynecol. 2005;105:944–52. ZIEL: Wirksamkeit und Sicherheit eines 300 Mikrogramm/Tag Testosteronpflasters bei der Behandlung von chirurgisch menopausalen Frauen mit sexueller Hypoaktivität z untersuchen, die eine begleitende Östrogentherapie erhielten. METHODEN: 533 Frauen mit sexueller Hypoaktivität, die sich zuvor einer Hysterektomie und bilateralen Oophorektomie unterzogen hatten, nahmen an einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Multicenter- Doppelblindstudie teil. Die Patientinnen wurden randomisert der zweimal wöchentlichen Behandlung mit einem Placebo- oder einem Testosteronpflaster zugeteilt. Der primäre Wirkungsendpunkt war die Veränderung der Häufigkeit vollkommen befriedigender sexueller Aktivität ab Baseline in Woche 24 , gemessen anhand des Sexual Activity Log. Zu den sekundären Endpunkten zählten sexuelles Verlangen unter Verwendung des Profile of Female Sexual Function und des persönlichen Leids, bewertet anhand der Personal Distress Scale. Die Hormonkonzentrationen, Nebenwirkungen und klinischen Labormessungen wurden überprüft. ERGEBNISSE: Die vollkommen befriedigende sexuelle Aktivität verbesserte sich bei der mit dem Testosteronpflaster behandelten Gruppe erheblich gegenüber der Placebogruppe nach 24 Wochen (durchschnittliche Veränderung ab Baseline 1,56 gegenüber 0,73 Vorkommnissen pro 4 Wochen, p = ,001). Die Behandlung mit dem Testosteronpflaster verbesserte das sexuelle Verlangen ebenso erheblich (durchschnittliche Änderung 10,57 gegenüber 4,29, p < ,001) und verminderte das persönliche Leid (p = ,009). Die freien, gesamten und biologisch verfügbaren Testosteronkonzentrationen nahmen ebenfalls ab Baseline zu. Insgesamt waren die negativen Ereignisse in beiden Gruppen ähnlich (p > ,05). Die Inzidenz von androgenen Nebenwirkunen war in der Testosterongruppe höher; die meisten androgenen Nebenwirkungen waren leicht. SCHLUSSFOLGERUNG: Bei chirurgisch menopausalen Frauen mit sexueller Hypoaktivität verbesserte die Behandlung mit einem 300 Mikrogramm/Tag Testosteronpflaster die befriedigende sexuelle Aktivität und das sexuelle Verlangen erheblich und minderte gleichzeitig das persönliche Leid. Es wurde während der gesamten 24 Behandlungswochen gut vertragen. Die klinischen Endpunkte beider Studien wurden anhand von 3 multinational validierten Studieninstrumenten gemessen, die spezifisch für die Verwendung bei Frauen mit HSDD konzipiert wurden: Sexual Activity Log (SAL), Profile of Female Sexual Function (PFSF) und Personal Distress Scale (PDS). Simon JA, et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 5226–5233 Buster JE et al. (2005) Obstet Gynecol 105: 944–952 26

27 Testosterontherapie verbessert die Sexual- funktion bei Frauen mit HSDD
Zufriedenstellende sexuelle Ereignisse Sexuelles Verlangen Persönlicher Leidens- druck SM11 SM22 NM13 NM24 T-only5 ADORE6 [PDS Punktzahl] [Ereignisse / 4 Wochen] [PFSF Punktzahl für sexuelles Verlangen] *** **** *** **** ** ** *** *** *** n.s. *** ** ** ** *** *** **** ** SM11 SM22 NM13 NM24 T-only5 ADORE6 SM11 SM22 NM13 NM24 T-only5 ADORE6 Es wurde jeweils die Differenz zwischen der durchschnittlichen Änderung vom Basalwert für Frauen mit transdermaler Testosterontherapie (300 µg/d) und derjenigen für Frauen mit Plazebotherapie angegeben. Simon JA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5226–33 Buster JE et al. Obstet Gynecol. 2005;105(5 Pt1):944-52 Shifren JL et al. Menopause. 2006;13(5):770-9 Liu J et al. J Sex Med. 2008;5(S3):155-67 Davis SR et al. N Engl J Med. 2008;359(19): Panay N et al. Climacteric. 2010;13(2):121-31

28 Testosterone Therapy in Women with HSDD
Clinical Trials Testosterone Therapy in Women with HSDD Chirurg Menopause plus Estrogen/Prog Natürliche Menopause plus Estrogen/Prog Shifren JL etal. N Engl J Med 2000;343(10):682-8. Buster JE et al . Obstet Gynecol 2005;105(5 Pt 1): Simon J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(9): Shifren JL et al. Menopause 2006;13(5):770-9. Braunstein et al.. Arch Intern Med 2005 ;165(14): Davis SR et al. Menopause 2006;13(3): Davis SR; APHRODITE Study Team. N Engl J Med Nov 6;359(19): + + + + Chirurg und natürliche Menopause ohne E/P Premenopausal Women

29 Verbesserung der psychologischen Variablen durch Testosteronbehandlung von chirurgisch oder natürlich postmenopausalen Frauen mit ausreichender Östrogensubstitution  Leid Personal Distress Scale (PDS)  Vitalität PGWB  Selbstbild und  Sorgen Profile of Female Sexual Function (PFSF)  Ängste  Positives Wohlbefinden  Stimmung und Wohlbefinden Psychological General Wellbeing Index (PGWB) Psychologische Veränderung 5. Buster JE et al. Obstet Gynecol 2005; 105:944–952 7. Simon J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(9):5226–5233 2. Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45 6. Braunstein GD et al. Arch Intern Med 2005; 165(14): 1582–1589 7. Simon J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(9):5226–5233. 3. Nathorst-Boos J et al. Maturitas 2006; 53(1):11–18 4. Dupuy H. The Psychological General Well-being (PGWB) Index. In: Wenger N, Furberg C, Elinson J, editors. New York: Le Jacq Publishing; –183 1. Shifren JL et al. N Engl J Med 2000; 343(10):682–688 Quelle Schlussfolgerungen hier eintragen Alexander, Dennerstein, Burger & Graziottin Women's Health 2(3), 459–477, 2006 29

30 Testosteronpflaster – Art und Häufigkeit von unerwünschten Nebenwirkungen
Allgemein gut verträglich, Häufigkeit der unerwünschten Nebenwirkungen allgemein mit Placebo vergleichbar Keine klinisch bedeutende Auswirkung auf Lipide, Lipoproteinprofil, Nieren- und Leberfunktion Keine feststellbare Veränderung bei den Serumkonzentrationen von Östradiol, Östron und SHBG Häufigste Nebenwirkung: Reaktionen an der Applikationsstelle 91–96 % der androgenen Nebenwirkungen waren leicht Die Sicherheit des Testosteronpflasters für die Frau wurde in Studien mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr und in einer Open-Label-Erweiterung mit einer Dauer von bis zu 3 Jahren nachgewiesen; es gibt wenig Informationen über die langfristige Sicherheit Simon JA, et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 5226–5233 Buster JE et al. (2005) Obstet Gynecol 105: 944–952 Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P , Dezember 2006 30

31 Testosteron- pflaster
Testosteronpflaster – Art und Häufigkeit von unerwünschten Nebenwirkungen 0,4 0,0 Klitoromegalie 3,0 1,5 2,5 2,9 Stimmvertiefung 9,0 5,3 5,7 6,5 Hirsutismus 2,6 3,2 Alopezie 7,5 4,1 6,0 6,1 Akne Testosteron- pflaster (n=266) % Placebo (n=283) (n=279) Androgene Nebenwirkungen SM 2 SM 1 Simon JA, et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 5226–5233 Buster JE et al. (2005) Obstet Gynecol 105: 944–952 Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P , Dezember 2006 31

32 Langfristige Sicherheit von Testosteronpräparaten
Daten zum Brustkrebsrisiko bei mit verschiedenen Testosteronpräparaten behandelten Frauen sind beschränkt, unschlüssig und widersprüchlich; weitere Studien sind erforderlich, um das Risiko zu klären1,2,3 Derzeit liegen keine langfristigen Daten zum Gebrauch von natürlichem Testosteron über einen Zeitraum von mehr als 3 Jahren vor4 In Anbetracht des derzeitigen Mangels an langfristigen Sicherheitsdaten sollten Entscheidungen über die Behandlung und deren Dauer auf individueller Basis erfolgen Dimitrakakis C et al. Breast cancer incidence in postmenopausal women using testosterone in addition to usual hormone therapy [Inzidenz von Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, die Testosteron zusätzlich zur Hormontherapie verwenden]. Menopause Sep–Okt;11(5):531–5 ZIEL: Es liegen heute überzeugende Beweise dafür vor, dass die herkömmliche Hormontherapie für Ovarialinsuffizienz das Brustkrebsrisiko erhöht. Wir haben bereits gezeigt, dass ovariale Androgene die Epithelzellen der Brust üblicherweise vor der Überstimulation durch Östrogen schützen, und haben daher die Hypothese aufgestellt, dass der Zusatz von Testosteron zur herkömmlichen Hormontherapie Frauen vor Brustkrebs schützen könnte. ENTWURF: Es handelte sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie, die 508 postmenopausalen Frauen in Südaustralien folgte, die zusätzlich zur herkömmlichen Hormontherapie Testosteron erhielten. Der Brustkrebsstatus wurde anhand von Mammographie zu Beginn der Testosterontherapie und anschließend alle zwei Jahre ermittelt. Das Durchschnittsalter bei der Follow-up-Studie betrug 56,4 Jahre, und die mittlere Dauer der Follow-up-Studie betrug 5,8 Jahre. Die Brustkrebsinzidenz in dieser Gruppe wurde mit der in der medizinischen Fachliteratur berichteten Inzidenz bei unbehandelten Frauen und bei Frauen, die eine herkömmliche Hormontherapie erhielten, sowie mit altersspezifischen Raten der örtlichen Bevölkerung verglichen. ERGEBNISSE: Es gab in dieser Population der mit Testosteron behandelten Frauen sieben Fälle von invasivem Brustkrebs, eine Inzidenz von 238 pro Frauenjahre. Die Rate für mit Östrogen/Progestin und Testosteron behandelte Frauen betrug 293 pro Frauenjahre—erheblich weniger als bei den Frauen, die in der Women's Health Initiative Studie Östrogen-/Progestin erhielten (380 pro Frauenjahre) bzw. bei der „Million Women" Studie (521 pro Frauenjahre). Die Brustkrebsrate bei unseren mit Testosteron behandelten Teilnehmerinnen entsprach am ehesten den Ergebnissen bei Frauen, die in der letzteren Studie nie Hormontherapie verwendet hatten (283 pro Frauenjahre), und ihre altersstandardisierte Rate entsprach der Gesamtbevölkerung Südaustraliens. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Diese Beobachtungen legen nahe, dass der Zusatz von Testosteron zu konventioneller Hormontherapie bei postmenopausalen Frauen das mit der Hormontherapie assoziierte Brustkrebsrisiko nicht erhöht, sondern eventuell sogar senkt und somit die Inzidenz auf die normalen, bei der unbehandelten Gesamtbevölkerung beobachteten Raten zurückführt. Somboonporn W, Davis SR; National Health and Medical Research Council. Testosterone effects on the breast: implications for testosterone therapy for women [Auswirkungen von Testosteron auf die Brust: Auswirkungen der Testosterontherapie für Frauen]. Endocr Rev Jun;25(3):374–88 Androgene haben bedeutende physiologische Auswirkungen auf Frauen. Postmenopausaler Androgenersatz, am häufigsten als Testosterontherapie, wird zunehmend weiter verbreitet. Dieser Trend setzt sich trotz des Fehlens klarer Richtlinien in Bezug auf die Diagnose von Androgeninsuffizienz, optimaler therapeutischer Dosierungen und langfristiger Sicherheitsdaten fort. In spezifischem Bezug auf die Brust besteht die Möglichkeit, dass exogenes Testosteron entweder androgene oder indirekte östrogene Wirkungen ausübt, wobei das letztere potenziell das Brustkrebsrisiko erhöht. In experimentellen Studien weisen Androgene wachstumshemmende und apoptotische Wirkugen bei manchen, aber nicht allen Brustkrebszelllinien auf. Unterschiedliche Wirkungen zwischen den Zelllinien scheinen primär auf abweichenden Konzentrationen spezifischer gemeinsam regulierender Proteine auf Rezeptorebene zu beruhen. Bei Nagetierbrustkrebsmodellen wirken Androgene antiproliferativ und proapoptotisch und werden über den Androgenrezeptor vermittelt, trotz der Möglichkeit, dass Testosteron und Dehydroepiandrosteron zu Östrogen aromatisiert werden. Die Studienergebnisse bei Rhesusaffen legen nahe, dass Testosteron als natürlicher endogener Schutz der Brust wirkt und die krebsfördernde Wirkung von Östrogen auf das Brustepithel beschränken kann. Epidemiologische Stuiden haben bedeutende methodologische Einschränkungen und bieten unschlüssige Ergebnisse. Die überzeugendsten Daten für die exogene Testosterontherapie stammen aus Studien an Primaten. Basierend auf solchen Simulationen hat die Aufnahme von Testosteron in die postmenopausale Östrogen-Progestinbehandlung das Potenzial, die stimulierende Wirkung der Kombination von Östrogen-Progestin auf die Brust abzuschwächen. Forschungsarbeiten dazu sind angezeigt; allerdings macht die für eine solche Studie erforderliche Anzahl von Frauen, die zur Durchführung einer adäquaten randomisierten Kontrollstudie erforderlich wären, solch eine Studie unwahrscheinlich. Tamimi RM et al. Combined estrogen and testosterone use and risk of breast cancer in postmenopausal women [Kombinierter Östrogen- und Testosteroneinsatz und das Brustkrebsrisiko bei postmenopausalen Frauen]. Arch Intern Med. 2006;166:1483–9. Prospektive Kohort- Studie zur Nurses' Health Study zwischen 1978 bis 2002 zur Bewertung des Brustkrebsrisikos, das mit verschiedenen Typen postmenopausaler Hormonpräparate (PMH) mit Testosterongehalt assoziiert wird. Während der 24-jährigen Follow-up-Studie ( Menschenjahre) wurden 4610 Inzidenzfälle von invasivem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen identifiziert. Informationen zum menopausalen Status, PMH-Verwendung und Brustkrebsdiagnose wurden alle 2 Jahre anhand von Fragebögen aktualisiert. ERGEBNISSE: Bei Frauen mit natürlicher Menopause war das Brustkrebsrisiko bei derzeitigen Verwenderinnen von Östrogen- plus Testosteronbehandlungen (multivariates relatives Risiko, 2,48; 95 % Vertrauensintervall, 1, ) annähernd 2,5-fach höher als bei Frauen, die nie PMH verwendet hatten. Diese Analyse zeigte, dass das mit der derzeitigen Verwendung von Östrogen- und Testosterontherapien assoziierte Risiko bedeutend höher war im Vergleich zur Therapie nur mit Östrogen (P für Heterogenität, .007) und marginal höher als bei der Behandlung mit Östrogen und Progesteron (P für Heterogenität, .11). Frauen, die PMHs mit Testosteron erhielten, hatten ein um 17,2 % (95 % Vertrauensintervall, 6,7 %-28,7 %) erhöhtes Brustkrebsrisiko pro Verwendungsjahr. SCHLUSSFOLGERUNG: Entsprechend der Erhöhung des Risikos bei endogenen Testosteronkonzentrationen ist das Risiko invasiven Brustkrebses bei Frauen, die Östrogen- und Testosterontherapien verwenden, bedeutend höher. Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P , Dezember 2006 Ziel: Bewerten der Sicherheit und Verträglichkeit von 300µg/Tag TTP bei chirurgisch menopausalen Frauen mit sexueller Hypoaktivität, die begleitende Östrogentherapie erhalten. Entwurf und Verfahren: 1094 Frauen wurden in zwei 6-monatige, randomisierte Multicenter- Doppelblindstudien aufgenommen und erhielten Placebo oder 300µg/Tag TTP. Nach 6 Monaten konnten die Patientinnen an einer Open-Label-Erweiterung mit 300µg/Tag TTP teilnehmen. Die Daten wurden in 6-monatigen Abständen analysiert, wobei die Zeit bis zum ersten unerwünschten Ereignis (adverse events, AE) und die Änderung ab Baseline für die Laboratorien verwendet wurde. Ergebnisse: Von den teilnehmenden Frauen vervollständigten 59 % Jahr 1, 21 % Jahr 2 und 12 % Jahr 3. Es gab im Laufe der Zeit keine Zunahme beim Auftreten oder der Schwere von AEs, schweren AEs (SAEs) oder Ausscheiden aufgrund von AEs (Tabelle 1). Die drei häufigsten AEs waren Reaktionen an der Applikationsstelle, Infektionen der oberen Atemwege und Hirsutismus. Während der 3 Behandlungsjahre gab es keine klinisch relevanten Erhöhungen des Risikos spezifischer AEs einschließlich androgener AEs. Die Laboranalysen einschließlich Leberfunktion, Hämatologie, Kohlenhydratstoffwechsel, Lipide und Gerinnungsparameter zeigten während der 3 Behandlungsjahre keine klinisch relevanten Veränderungen. Während der 3 Behandlungsjahre erfuhren die Patientinnen eine geringfügige Gewichtszunahme von 1,7 kg (p<0,05) und eine kleine Erhöhung (<2mmHg) des Blutdrucks (p>0,05). Entsprechend der für das Alter angemessenen zu erwartenden Raten (SEER) wurden 3 Fälle von invasivem Brustkrebs beobachtet. Das Fehlen einer parallel mit Placebo behandelten Kontrollgruppe schränkt unsere Fähigkeit ein, aus diesen Daten Schlussfolgerungen zu ziehen. Schlussfolgerung: Diese Daten aus 36-monatiger Aussetzung zeigten , dass TTP über ein günstiges Sicherheitsprofil verfügt und gut vertragen wurde. Es wurden keine klinisch relevanten Sicherheitsbedenken festgestellt. 1. Dimitrakakis C, et al. (2004) Menopause 11: 531–535 2. Somboonporn W, et al. (2004) Endocrine Reviews 25: 374–388 3. Tamimi RM, et al. (2006) Arch Intern Med 166: 1483–1489 4. Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P , Dezember 2006

33 Should women receive androgen replacement therapy, and if so, how ?
S R Davis: Clinical Endocrinology 2010; 72: Indications: Women who present with HSDD in late reproductive years and beyond Premature ovarian failure Surgical menopause Adrenal insufficiency Hypopituitarism Chronische Erkrankungen (HIV) Turner Contraindications: Pregnancy and lactation Current use of antiandrogen therapy Hormone dependent malignancy current or past SHBG levels below the lower limit of normal Free testosterone level in the mid-normal range for yourng women and above